Pursuit of multifunctional gene-modified gamma-delta T cells focusing on energy metabolism

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07656
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: Ishihara Mikiya 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (20707369)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三輪 啓志 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座准教授 (00209967)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: γδT細胞 / αβ-TCR / ミトコンドリア機能

Outline of Final Research Achievements

Genetically modified Vγ9+Vδ2+ T cells expressing a tumor antigen-specific αβ-TCR and CD8 coreceptor (GMC) showed target-specific killing and excellent persistence. To clarify the mechanisms, we investigated the metabolic characteristics of GMC. Cytokine secretion of αβ-TCR-stimulated GMCs was more strongly inhibited by ATP synthase inhibitors than that of γδ-TCR-stimulated nongene-modified γδ-T cells (NGMCs). Metabolomic and transcriptomic analyses revealed that GMCs utilize the TCA cycle and oxidative phosphorylation more than NGMCs. The higher oxygen consumption rate-to-extracellular acidification rate ratio by extracellular flux analysis supports higher utilization of mitochondrial oxidative metabolism in αβ-TCR-stimulated GMCs. In conclusion, γδ-T cells transduced with αβ-TCR use mitochondrial energy metabolism preferentially, leading to excellent persistence.

Free Research Field

腫瘍免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

患者由来の細胞を用いた養子免疫療法では、以前に行われた抗悪性腫瘍薬の治療による自己リンパ球への影響により、思うような細胞増殖が得られないことがあるため、同種リンパ球を用いた養子免疫療法の開発が検討されている。αβT細胞にαβT細胞受容体（TCR）を遺伝子導入したT細胞においては、ミスマッチTCRにより予期しない有害事象を生じるリスクがある。このため、同種γδT細胞は、有害事象のリスクが低いT細胞製剤となることが期待される。十分な治療効果には持続性も肝要であるが、本研究はαβTCRを遺伝子導入したγδT細胞の持続性の機序を説明するものであり、この成果は更なる臨床開発につながるものである。