2022 Fiscal Year Annual Research Report
がん代謝物に基づくスタチン適応がんの分類と微小腫瘍環境におけるスタチンの影響解析
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20K07666
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| Research Institution | Kwansei Gakuin University |
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Principal Investigator |
割田 友子 関西学院大学, 生命環境学部, 講師 (00753112)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大谷 清 関西学院大学, 生命環境学部, 教授 (30201974)
割田 克彦 鳥取大学, 農学部, 教授 (40452669)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | スタチン / がん細胞 / 制がん効果 / スタチン感受性 / HMGCRタンパク分解誘導 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
スタチンは全てのがん細胞の増殖を抑制するわけではないため、本研究ではスタチンに感受性を示す細胞特性の同定を試みた。
初年度では、HMG-CoA量とスタチン感受性の関連を検討するため、HMGCS1及びHMGCRの発現を解析した。HMG-CoAを合成するHMGCS1はスタチン耐性株では感受性株に比べ高かったが、スタチン処置による顕著な変動はみられなかった。HMG-CoAを基質とするHMGCRはスタチン処置により耐性・感受性株ともに有意に増加した。両細胞株間で明らかなHMGCR誘導能の差はないことから、HMGCRはスタチン感受性を反映する指標というより、HMGCRの発現制御がスタチン感受性レベルを増強する鍵であることが推察された。
次年度では、HMGCRタンパク分解誘導によるスタチン感受性の増強を試みた。スタチンとHMGCRタンパク分解誘導剤との併用は、スタチン単独よりも細胞増殖の抑制効果が高かった。HMGCRタンパク分解誘導剤は、スタチンにより上方制御されたHMGCRの分解を促進し、細胞増殖抑制を増強することが示唆された。
HMG-CoAはアセチルCoAから生じるため、糖代謝の差がスタチン感受性に与える影響を検討した。解糖系中間体を出発点とするペントースリン酸経路は抗酸化ストレス作用を担うため、最終年度では、両細胞株の酸化ストレスへの応答を解析した。スタチンは、がん細胞を酸化ストレスに脆弱にさせる可能性が示唆され、耐性株は、酸化ストレスに対して巧妙に応答するのではないかと考えられた。
以上より、スタチン耐性株は、(1) HMGCS1発現が高く、スタチンによるHMGCR阻害を凌いで細胞内HMG-CoA量を維持し下流への影響を抑える可能性、(2) 代謝を変化させて酸化ストレスに打ち勝つ可能性が考えられた。また、HMGCRの分解はがん細胞のスタチン感受性を増強させることが示唆された。
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