2021 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍特異的T細胞のエピジェネティック制御による抗腫瘍活性の増強
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20K07680
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| Research Institution | Ehime Prefectural University of Health Science |
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Principal Investigator |
山田 武司 愛媛県立医療技術大学, 保健科学部, 教授 (40333554)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | CD8 / エピジェネティック / 抗腫瘍活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ヒストンH3K27脱メチル化酵素に着目した研究を行っている。この酵素を阻害する薬剤GSK-J4を用いたマウスCD8 T細胞の培養実験を行った結果から、長期免疫に働くメモリー分化が促進することを明らかにし、今回新たに、ヒストンH3K27脱メチル化酵素の活性化につながるグルタミン代謝経路の阻害剤BPTESでも同様の効果が得られる事が明らかとなった。また、それぞれの薬剤を用いたT細胞の添加培養の結果から、効率よくメモリーT細胞分化を誘導するための培養条件の最適化を行った。これらの成果を元に、実際に抗腫瘍効果が上がるかについて、担がんマウスにおける抗腫瘍活性の比較解析を進めた。具体的には、疑似抗原としてニワトリ卵白アルブミンOVAを発現する胸腺腫瘍細胞E.G7をマウスの皮下に接種して作製した担がんマウスモデルを用い、養子免疫によるT細胞免疫療法を実施した。養子免疫として使用する腫瘍特異的CD8 T細胞については、OVAを認識する OT-1トランスジェニックマウス由来のCD8 T細胞を用い、T細胞活性化の条件下で4日間GSK-J4あるいはBPTESを添加培養したのち、担がんマウスに移入後、経時的に腫瘍サイズを計測することで、T細胞の抗腫瘍活性を測定した。その結果、CD8 T細胞を移入した場合、移入しない場合に比べて腫瘍の成長が抑制することを確認し、さらに、GSK-J4あるいはBPTESを添加培養したCD8 T細胞を移入したグループでは、Ctrl培養したCD8 T細胞を移入したグループに比べて腫瘍増殖が効率よく抑制されることを確認した。さらに、その結果と相関して、GSK-J4あるいはBPTES添加培養により、マウスの生存率が上昇することも明らかとなった。以上の結果から、ヒストンH3K27脱メチル化酵素の阻害により、CD8 T細胞の抗腫瘍活性が増強されることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
コロナ感染拡大の影響で昨年度の研究計画に遅れが生じたが、担がんマウスモデルを用いた抗腫瘍解析を計画通り実施するとともに、新たにグルタミン代謝阻害薬を用いた実験も行い、研究成果を得ることが出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの結果を踏まえ、ヒストン脱メチル化酵素の抑制によるエピジェネティック変化の調節を介した抗腫瘍活性の増強メカニズムを明らかにするため、グルタミン代謝経路から影響を受ける他のヒストン脱メチル化酵素Phf2についても解析を行い、T細胞分化への影響およびそれに伴う抗腫瘍活性への効果について、包括的に解析を進める。Phf2の抑制による抗腫瘍活性効果が明らかとなれば、グルタミン代謝阻害剤やヒストン脱メチル化酵素阻害剤を含め、数種類の薬剤を併用することで、より効果的なメモリー分化誘導法を開発し、最終的に臨床応用に向けた新しい免疫療法のプロトコール提案を行う。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍で参加を予定した学会が中止となったことで、繰越し金が生じた。次年度の学会参加費用に充てる。
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