2021 Fiscal Year Research-status Report
Optimization of treatment strategy with EZH2 inhibitor for solid cancer with SWI/SNF alteration
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20K07691
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
木下 一郎 北海道大学, 大学病院, 教授 (40343008)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / 固形がん / SWI/SNF / EZH2 / KDM5 / HDAC / CDK4/6 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エピジェネティクスを標的にした新たながん治療が期待される中、クロマチン再構成を担うSWI/SNF複合体構成因子の異常が、ヒストンH3K27メチル化酵素EZH2に対する阻害薬のバイオマーカーとなる可能性が示された。初年度の研究で、SWI/SNFの状態の異なる種々の細胞株におけるEZH2阻害薬と、ヒストンH3K4脱メチル化酵素KDM5の抗腫瘍効果を検討したが、検討した細胞株におけるEZH2阻害薬Tazemetostat単剤での細胞障害活性が低く、KDM4阻害薬との併用効果も認められなかった。一方、種々のエピジェネティクス治療薬と、関連する因子の分子標的治療薬の併用効果を検討し、複数の細胞株で、Clonogenic法におけるHDAC阻害薬vorinostatとCDK4/6阻害薬palbociclibの相乗効果を見出した。
令和3年度は、両薬剤の相乗効果をソフトアガロース法によるクローン形成能によって解析した。Clonogenic法と同様、SWI/SNFの異常のある細胞株を主体とした5種類の細胞株に相乗効果を認め、4種類の細胞株には認めなかった。遺伝子変異やRNA発現データをCancer Cell Line Encyclopedia (CCLE)から入手し、相乗効果を認めた細胞グループと認めなかった細胞グループでの違いを比較した。相乗効果のある5細胞株の中4細胞株に共通する遺伝子変異を4つ認めたが、全てに共通する遺伝子異常は認めなかった。一方、RNA発現についてVolcano plotで検討したところ、相乗効果の有無により発現比の顕著な遺伝子を複数認めた。このうち、相乗効果のある細胞株全てに高発現している遺伝子も見出された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
種々のエピジェネティクス治療薬と、関係する因子の分子標的治療薬の併用効果を検討し、5種類の細胞株で、HDAC阻害薬vorinostatとCDK4/6阻害薬palbociclibの相乗効果を確認し、相乗効果のある細胞に共通して高発現するバイオマーカー候補を複数見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
HDAC阻害薬とCDK4/6阻害薬の相乗効果を予測する複数のバイオマーカー候補について、本実験系での再現性を検討する。特に、分泌タンパク質をコードする遺伝子Ｘについて注目している。さらに、バイオマーカーとしての機序の検討と、臨床検体での検証へ進める。
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[Journal Article] Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab deruxtecan with concomitant ritonavir or itraconazole in patients with HER2-expressing advanced solid tumors2021
Author(s)
Takahashi S, Karayama M, Takahashi M, Watanabe J, Minami H, Yamamoto N, Kinoshita I, Lin CC, Im YH, Achiwa I, Kamiyama E, Okuda Y, Lee C, Bang YJ
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 27
Pages: 5771-5780
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Impact of clinical targeted sequencing on endocrine responsiveness in estrogen receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer2021
Author(s)
Hagio K, Amano T, Hayashi H, Takeshita T, Oshino T, Kikuchi J, Ohhara Y, Yabe I, Kinoshita I, Nishihara H, Yamashita H
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 11
Pages: 8109
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] TRK融合陽性の消化器がん患者におけるラロトレクチニブの有効性と安全性2021
Author(s)
木下 一郎, Boni Valentina, Drilon Alexander, Deeken John F., Cabanas Elena G., Chung Hyun C., Oh Do-Youn, Patel Jyoti D., Xu Ruihua, Norenberg Ricarda, Brega Nicoletta, Dima Laura, Hong David S., Berlin Jordan
Organizer
第59回日本癌治療学会学術集会
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