2020 Fiscal Year Research-status Report
Identification for oncogenic target and establishment of novel therapy for refractory leukemia or neuroblastoma
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20K07693
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
樋渡 光輝 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40597126)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / ALK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遠隔転移を伴う神経芽腫は難治で、５年生存率は２割程度と非常に低い。既存の化学療法を強化するだけでは改善の見込みはなく、新規の分子標的療法の発見が急務な疾患群である。我々は、予備実験において、神経芽腫細胞株IMR32を用いたマイクロアレイデータからMEIS1-ALK融合遺伝子を発見した。MEIS1は白血病発症に(Liu J et al. Ann. Hematol. 2017)、ALK融合遺伝子は悪性リンパ腫や肺がん発症に(Soda M et al, Nature 2007)関与している。またALKはチロシンキナーゼであり、これまでの悪性リンパ腫や肺がんにおいてALK融合遺伝子はALKの恒常的活性化を起こすことが発症要因である。
これまで神経芽腫が転座で発症するという常識はなく、機能解析により神経芽腫発症のメカニズムの本質に迫ることができると期待される。我々はさらに頻度を検討するため４０症例の検体を用いて解析を行い、４例のMEIS1-ALK融合遺伝子陽性例を見出した。このことにより、MEIS 1-ALKは神経芽腫発症の原因遺伝子になる可能性がある。
さらに、難治性神経芽腫症例２０例のRNAシークエンスを施行し、新規のALK転座型融合遺伝子を見出した。この症例はALK阻害剤を用いた治療が行われ、一過性に反応を認めたが、最終的には抵抗性になり、亡くなった症例である。ALK阻害剤が有効であったことより本症例はALK 異常が神経芽腫発症に関与していることが予想され、今後、機能解析を行うことにより、新規の神経芽腫発症のメカニズムが明らかになる可能性がある。さらに、他のALK阻害剤での効果を検討することで、新規分子標的療法の候補を見つける可能性があり、現在準備をしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度の解析で神経芽腫においてはこれまでに概念のなかった染色体転座による融合遺伝子によって発症している可能性を示唆する新知見を得た。現在、invivoおよびinvitroの機能解析の準備が進んでおり、当初の計画では研究開始後1年半後ぐらいに機能解析に進む予定だったので、現況は当初より早く進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
上記の新規ALK融合遺伝子の発現ベクターを作成し、NIH3T3細胞にトランスフェクションを行い、発現解析およびALK関連チロシンキナーゼの動向を検討し、チロシンキナーゼ阻害剤の効果を検討する。さらに、腫瘍モデルマウスを作成し、生体内で造腫瘍性を検討し、ALK阻害剤の効果検討を行う。
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[Journal Article] Integrated multiomics analysis of hepatoblastoma unravels its heterogeneity and provides novel druggable targets.2020
Author(s)
Sekiguchi M, Seki M, Kawai T, Yoshida K, Yoshida M, Isobe T, Hoshino N, Shirai R, Tanaka M, Souzaki R, Watanabe K, Arakawa Y, Nannya Y, Suzuki H, Fujii Y, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Shimamura T, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kimura S, Kubota Y, Hiwatari M, et al
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Journal Title
NPJ Precis Oncol.
Volume: Jul 7;4:20.
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Comprehensive genetic analysis of pediatric germ cell tumors identifies potential drug targets.2020
Author(s)
Kubota Y, Seki M, Kawai T, Isobe T, Yoshida M, Sekiguchi M, Kimura S, Watanabe K, Sato-Otsubo A, Yoshida K, Suzuki H, Kataoka K, Fujii Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Hiwatari M, Oka A, Hayashi Y, Miyano S, Ogawa S, Hata K, Tanaka Y, Takita J.
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Journal Title
Commun Biol.
Volume: Sep 30;3(1)
Pages: 544
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] The impact of a glycosylation-related gene on osteosarcoma cells and its potential as a novel therapeutic target.2020
Author(s)
Kentaro Watanabe, Shota Kato, Tomoya Isobe, Masahiro Sekiguchi, Yasuo Kubota, Eito Ogata, Keisuke Tasaka, Hiroo Ueno, Yasuhito Nannya, Hiroko Tanaka, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Katsutsugu Umeda, Mitsuteru Hiwatari, Akira Oka, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Junko Takita.
Organizer
The 52nd Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP)
Int'l Joint Research
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