2022 Fiscal Year Annual Research Report
The analysis of aberrant machinery mediated by intraneural and extraneural alpha-synuclein oilgomers
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20K07753
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Utano National Hospital |
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Principal Investigator |
山本 兼司 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, 研究員(移行) (50378775)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
澤田 秀幸 独立行政法人国立病院機構(宇多野病院臨床研究部), その他部局等, その他 (30335260)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アミロイドβ / アミロイド前駆蛋白 / BKチャンネル / homer1a / オリゴマー / 3xTgマウス / カルシウム / homer |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レビー小体型認知症では、αシヌクレインだけでなくアルツハイマー型認知症（AD）患者と同レベルのアミロイドβ（Aβ）を認め、アミロイド沈着が認知機能障害の程度と相関することが報告されている。本研究では、Aβとアミロイド前駆蛋白（APP）が大脳皮質錐体細胞にもたらす機能異常に焦点を当てた研究を行った。BK型カルシウム依存性カリウムチャンネルのサブユニットをコードするKCNMA1は、近年、孤発性ADのrare variant geneであること、また、homer1は大脳においてAβ蓄積のmolecular correlateであることが報告されており、いずれも孤発性ADの病因への何らかの寄与が推察される。
本研究では、金沢医科大学との共同研究で、Aβとアミロイド前駆蛋白（APP）が過剰に発現している3xTg ADモデルマウスやそれらを細胞内注入した野生型マウスの神経細胞で、BK型カリウムチャンネルが抑制され神経興奮性が高まるメカニズムを調べた。具体的には、１）3xTgマウス、あるいはhomer1aをノックアウトした3xTgマウス（4xTg）の大脳皮質錐体細胞内にAβやAPPに対する種々の抗体を注入、２）野生型マウスの大脳皮質錐体細胞内にAPP、Aβ1-42、Bri2を注入した上で、細胞電気生理学的に解析した。
その結果、野生型マウスと4xTgマウスでは、細胞内のAβオリゴマー（Aβo）とAPPそれぞれ単独でBKチャンネルを抑制したが、3xTgマウスでは、BKチャンネル抑制にAβoとAPPの両方が必要であることが判明した。これらの結果から、homer1aのsplicing variantであるlong homerとBKチャンネル、APP、Aβoがmolecular complexを形成することによって、AβoとAPPが協調してBKチャンネルを抑制するという仮説を提唱した。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Compassionate open-label use of rituximab following a randomised clinical trial against neuromyelitis optica (RIN-2 study): B cell monitoring-based administration2022
Author(s)
Tahara M, Oeda T, Okada K, Ochi K, Maruyama H, Fukaura H, Nomura K, Shimizu Y, Nakashima I, Misu T, Umemura A, Yamamoto K, Sawada H.
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Journal Title
Multiple Sclerosis and Related Disorders
Volume: 60
Pages: 103730～103730
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] パーキンソン病(PD)/レビー小体型認知症(DLB)の血圧日内変動と幻視2022
Author(s)
野元 翔平, 大江田 知子, 笠原 仁菜, 内炭 弘嗣, 冨田 聡, 梅村 敦史, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
Organizer
第63回日本神経学会学術会議
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[Presentation] パーキンソン病における咳感受性低下は肺炎発症を予測する注目すべき非運動症状である2022
Author(s)
冨田 聡, 大江田 知子, 高坂 雅之, 朴 貴瑛, 石原 稔也, 野元 翔平, 齊藤 慶介, 西野 晃平, 水井 大介, 高木 宥磨, 米谷 廉, 田原 将行, 山本 兼司, 澤田 秀幸
Organizer
第16回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
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