2022 Fiscal Year Annual Research Report
Development of innovative treatment for multiple sclerosis based on control of neurodegeneration and inflammation by applying function of LOTUS
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20K07761
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
高橋 慶太 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (20773740)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹内 英之 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (30362213)
田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | LOTUS / Nogo / Nogo受容体 / 多発性硬化症 / 軸索変性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでにNogo受容体の内在性アンタゴニストとして機能するLOTUSが、多発性硬化症の病勢増悪に一致してその発現の低下をきたしていること、またその結果、多発性硬化症患者において緩除に進行する機能障害の主たる原因と考えられている軸索変性を促進させることを明らかにしてきた。さらに、リンパ球、マイクログリアにはLOTUSのターゲット分子であるNogo受容体が発現しており、炎症に係わる生理機能を有することが多数報告されている。我々は抹消リンパ球、マイクログリアに発現するNogo受容体にもLOTUSが作用することを見出し、Nogo受容体の欠損マウスを用いてNogo受容体の炎症病態に係わるこれら免疫関連細胞へのLOTUSの機能についての解析を行ったところ、驚いたことに野生型マウスだけでなくNogo受容体の欠損マウスにおいてもLOTUSの結合・生理活性を示唆する結果が得られた。すなわち、LOTUSはNogo受容体だけではなく、別の分子に対してその機能を発揮し、炎症病態に大きく関与することが示唆された。我々はこの新たなLOTUSの作用分子の同定・解析を進めたところ、興味深いことに、この新たなターゲット分子は炎症を増悪させる方向に機能している結果を得た。これらは炎症制御においてこれまでとは全く異なる治療ターゲットの提示となる。また、EAEマウスで炎症病態を評価することに加え、軸索変性に対する治療効果を検討する目的でSOD1マウスにおいて評価を行ったところ有意な効果が見られた。さらにLOTUSの発現を増加させる転写調整分子の探索を行い、本研究でその候補分子を得ることができており、新規ターゲット分子をふくめた炎症の制御、LOTUSによる軸索変性の制御により病態の改善につながるこれまでにない画期的な治療法の開発にむけた重要な結果を得た。
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