2022 Fiscal Year Annual Research Report
タウタンパク質のリン酸化におけるATBF1機能解析
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20K07762
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
鄭 且均 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (00464579)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
道川 誠 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (40270912)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / インスリン欠乏 / ATBF1 / タウタンパク質のリン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病はアルツハイマー病(AD)の危険因子であり、特に脳内のインスリン欠乏はタウタンパク質をリン酸化させ、認知機能障害を引き起こす。申請者らは、１）ADモデルマウスでストレプトゾトシン投与により１型糖尿病を誘発させ、脳内で変動する分子を２次元電気泳動-質量分析法で網羅的に解析した結果、転写因子であるATBF1の発現レベルが減少することを発見した。本研究の目的は、①インスリン欠乏によるATBF1発現減少メカニズムと、②タウタンパク質のリン酸化におけるATBF1の機能を明らかにすることである。昨年度までには、ATBF1発現はインスリンシグナルによって制御されることや、N2AP301L細胞にATBF1を過剰発現させるとタウタンパク質のリン酸化が亢進し、ATBF1をノックダウンすることでタウタンパク質のリン酸化が抑制されることを明らかにした。
本年度の研究計画は、１）野生型マウスおよびATBF1(+/-)マウスの作成、２）ATBF1(+/-)とAPP-KIマウスの交配マウス作成し、ストレプトゾトシ(STZ)を投与することでインスリン欠乏マウスを作成し、このマウスを解析することである。この実験は、ATBF1(+/-)マウスは生まれてから３ヶ月齢で死亡することが多いため、サンプル数が十分に得られなかったため少し遅れているが、一部のマウスを用いて実験を行なった結果、野生型マウス脳に比べてATBF1(+/-)マウス脳ではタウタンパク質のリン酸化の亢進や、ERKおよびJNKの活性化の亢進が見られた。この結果から、in vivoにおいてもATBF1発現の減少はERKおよびJNKの活性化を介してタウタンパク質のリン酸化を促進することが示唆された。今後、サンプル数を増やしてタウタンパク質のリン酸化およびアルツハイマー病の病態関連分子の発現などを検討する予定である。
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