Pathological study of cancer-related sarcopenia focusing on the Gut-muscle axis and development of new treatments

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07787
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 石川 剛 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90372846)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00305575) ; 岡山 哲也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30636535)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: がんサルコペニア / 腸内細菌叢 / 水溶性食物繊維 / Gut-muscle axis

Outline of Annual Research Achievements

本研究ではgut-muscle axisに着目して、腸内細菌叢を標的とした新たなサルコペニア治療概念のPOCを確立することを目的としている。2022度は、それまでの研究で明らかとなった水溶性食物繊維グァーガム分解物(PHGG)のがんサルコペニア抑制効果のメカニズムについて、in vivoならびに筋管細胞を用いたin vitroの系で検討を行った。担癌モデルにおいては、骨格筋内における筋萎縮関連遺伝子(atrogin-1, MuRF1)やオートファジー関連遺伝子(LC3a, b Brip3,Capthepsin)の発現が有意に上昇し、PHGG摂取群ではこれの上昇は抑制されていることをマイクロアレイを用いた包括的遺伝子発現解析およびRT-PCRでも確認した。さらに、ユビキチンリガーゼやオートファジー関連遺伝子の転写遺伝子であるFoxO1, FoxO3は担癌モデルで上昇し、PHGG投与で抑制されていた。In vitroにおいてC2C12筋管細胞をLPSで刺激し、短鎖脂肪酸(SCFA)存在下/非存在下で培養したところ、LPS刺激で見られた筋管細胞萎縮はSCFA存在下では有意に抑制された。筋管細胞における遺伝子発現を解析すると、LPS刺激で発現増加したatrogin-1はSCFA添加で有意に低下した。一方で、ミトコンドリア生合成のkey遺伝子であるPGC1αはSCFA添加で有意に発現増加していた。
本研究により、担癌状態は腸内細菌叢のdysbiosisを来し、腸管バリアの破綻による慢性炎症を惹起し、さらには腸内細菌叢の代謝産物の変化を来すことで、がんサルコペニアの病態形成に影響することが示唆された。水溶性食物繊維摂取による腸内環境の改善は、これらのgut-muscle axisに働きサルコペニアの病態改善に寄与する可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Water‐soluble dietary fiber alleviates cancer‐induced muscle wasting through changes in gut microenvironment in mice (2022)
  • Author(s): Sakakida Tomoki、Ishikawa Takeshi、Doi Toshifumi、Morita Ryuichi、Endo Yuki、Matsumura Shinya、Ota Takayuki、Yoshida Juichiro、Hirai Yasuko、Mizushima Katsura、Higashimura Yasuki、Inoue Ken、Okayama Tetsuya、Uchiyama Kazuhiko、Takagi Tomohisa、Abe Aya、Inoue Ryo、Itoh Yoshito、Naito Yuji
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 113 Pages: 1789～1800
  • DOI: 10.1111/cas.15306
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effect of concomitant use of G-CSF and myelosuppressive chemotherapy on bone marrow and peripheral granulocytes in a mouse model (2022)
  • Author(s): Endo Yuki、Ishikawa Takeshi、Oka Kaname、Sakakida Tomoki、Matsumura Shinya、Mizushima Katsura、Doi Toshifumi、Okayama Tetsuya、Katada Kazuhiro、Kamada Kazuhiro、Uchiyama Kazuhiko、Takagi Tomohisa、Fujiwara Hitoshi、Konishi Hideyuki、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • Journal Title: Medical Oncology Volume: 39 Pages: 110
  • DOI: 10.1007/s12032-022-01725-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Proton Pump Inhibitors Enhance the Antitumor Effect of Chemotherapy for Esophageal Squamous Cell Carcinoma (2022)
  • Author(s): Matsumura Shinya、Ishikawa Takeshi、Yoshida Juichiro、Morita Ryuichi、Sakakida Tomoki、Endo Yuki、Doi Toshifumi、Hirose Ryohei、Inoue Ken、Dohi Osamu、Yoshida Naohisa、Uchiyama Kazuhiko、Takagi Tomohisa、Konishi Hideyuki、Yasui Kohichiroh、Naito Yuji、Itoh Yoshito
  • Journal Title: Cancers Volume: 14 Pages: 2395～2395
  • DOI: 10.3390/cancers14102395
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Modulation of the gut microenvironment by water-soluble dietary fiber alleviates cancer-induced muscle wasting in mice (2022)
  • Author(s): Tomoki Sakakida, Takeshi Ishikawa, Toshifumi Doi, Ryuichi Morita, Yuki Endo, Shinya Matsumura, Takayuki Ota, Juichiro Yoshida, Katsura Mizushima, Yasuko Hirai, Yasuki Higashimura, Ken Inoue, Tetsuya Okayama, Kazuhiko Uchiyama, Tomohisa Takagi, Aya Abe , Ryo Inoue, Yoshito Itoh and Yuji Naito
  • Organizer: AACR ANNUAL MEETING 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Water-soluble dietary fiber alleviates cancer-induced muscle wasting through changes in gut microenvironment in mice (2022)
  • Author(s): 榊田智喜、石川 剛、内藤裕二
  • Organizer: 第108回日本消化器病総会
• [Presentation] Therapeutic strategies targeting the gut microbiota in cancer-related sarcopenia (2022)
  • Author(s): 榊田智喜、石川 剛、内藤裕二
  • Organizer: 第60回日本癌治療学会総会