Establishment of prognosis prediction model after hematopoietic stem cell transplantation based on pretransplantation data

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07788
• Research Institution: Osaka Metropolitan University
• Principal Investigator: 日野 雅之 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50244637)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中前 博久 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30364003) ; 幕内 陽介 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 病院講師 (70881176)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 造血幹細胞移植 / WT1 / オートタキシン

Outline of Annual Research Achievements

1.難治性造血器腫瘍患者に対し、移植後シクロホスファミド(PTCy)の用量を減量（3日目50 mg/kg、4日目25 mg/kg）したHLAハプロ造血幹細胞移植(HSCT)の安全性と有効性を評価した。移植後100日目のグレードII-III、II-IVの急性GVHDは30%、0%で、中等度から重度の慢性GVHDは7.0%であった。移植後1年での非再発死亡率は6.1%、全生存率は66%であった。CD34+、CD3+細胞数と全生存率は非線形関係を示した。
2.同種HSCTを受けた 252人で前処置開始前に血清オートタキシン（ATX）を測定した。12 人が類洞閉塞症候群 (SOS)を発症し、preATXレベルがURLを上回っているグループで高かった (高ATXグループ、p<0.001)。高ATX群と低ATX群の1年間の累積発生率は、それぞれ22.7%と3.5%であった。多変量解析では、preATX>URLがSOS発症の独立した危険因子として特定された(HR、9.2; p<0.001)。PreATX>URLは非再発死亡率の危険因子でもあった(HR、3.2; p=0.011)。
3.同種HSCTを施行したAML/MDS患者265名で末梢血WT1 mRNA（2539件）の動的再発予測モデルの予測精度を評価するため動的ランドマーク解析を行い、ランドマーク時点ごとにRandom Survival Forestモデルを適応し、再発に対する変数重要度の経時的推移を評価した。各ランドマーク時点から1年累積再発率に対するWT1 mRNAのハザード比は移植後経時的に増加し、ランドマーク時間と有意な交互作用を認めた（p<0.001）。1年累積再発再発率に対する最重要変数は移植後100日以後はWT1値であった。移植後任意の時点からの1年累積再発率を予測する動的予測モデルのAUCは0.80であった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

同種造血幹細胞移植（HSCT）の予後に影響する因子の解析結果を複数の論文に公開、投稿中である。
1.難治性造血器腫瘍患者に対し、移植後シクロホスファミドの用量を減量したHLAハプロ造血幹細胞移植の安全性と有効性を評価した論文をCell Transplantation誌に公開した。
2.移植前処置開始前の血清オートタキシン（ATX）高値群で類洞閉塞症候群の累積発生率が高いことを示した論文を投稿中である。
3. 末梢血WT1 mRNA値が移植後100日以後の累積再発再発率に対する最重要変数であることを示した論文は、米国血液学会で発表した。

Strategy for Future Research Activity

1.機械学習モデルが推奨するパーソナライズされた同種造血幹細胞移植の予後予測効果を日本造血・免疫細胞療法学会のレジストリーデータを用いて検証する。機械学習モデルとしてランダムサバイバルフォレストとDeepSurvを使用する。前処置強度、ドナーソース、移植後シクロホスファミドに基づいて10の同種造血幹細胞移植手順を分類し、全体をトレーニングコホートとテストコホートに時系列で分割する。年齢、疾患、疾患状態、パフォーマンスステータス、造血細胞移植特異的併存疾患指数（HCT-CI）、サイトメガロウイルス感染状況、10の同種HSCT手順を予後変数として、同種造血後の全生存期間（OS）の機械学習予測モデルをトレーニングし、各テスト患者における10の同種造血幹細胞移植手順の1年OSの予測確率を計算する。患者によっては一部のドナーが利用できないため、機械学習の推奨のためにドナーの選択に制限を課す際に、1年OSの予測確率が最も高い手順を機械が推奨する同種造血幹細胞移植手順と定義する。実際の同種造血幹細胞移植手順が機械学習で推奨されている手順と一致しているかどうかに応じて、テストコホートを推奨グループと非推奨グループに分け、OSを比較する。
3.高齢者や併存疾患を有するため強度減弱前処置によるHCTを1-2遺伝子座HLA不一致非血縁ドナー（MMUD）または臍帯血で行う場合の予後比較を行う。
3.経直腸門脈シンチグラフィーによるシャントインデックスが移植後類洞閉塞症候群の発症を予測できるかを検討する。

Research Products

• [Journal Article] Severe short-term adverse events in related bone marrow or peripheral blood stem cell donors (2023)
  • Author(s): Yanagisawa R, Hirakawa T, Doki N, Ikegame K, Matsuoka K, Fukuda T, Nakamae H, Ota S, Hiramoto N, Ishikawa J, Ara T, Tanaka M, Koga Y, Kawakita T, Maruyama Y, Kanda Y, Hino M, Atsuta Y, Yabe H, Tsukada N
  • Journal Title: International Journal of Hematology volume Volume: 117 Pages: 421-427
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03489-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Prospective Study of an HLA-Haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation Regimen Based on Modification of the Dose of Posttransplant Cyclophosphamide for Poor Prognosis or Refractory Hematological Malignancies (2022)
  • Author(s): Nakamae H, Okamura H, Hirose A, Koh H, Nakashima Y, Nakamae M, Nishimoto M, Makuuchi Y, Kuno M, Harada N, Takakuwa T, Hino M
  • Journal Title: Cell Transplantation Volume: 31 Pages: Jan-Dec
  • DOI: 10.1177/09636897221112098.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Long-term use of foscarnet is associated with an increased incidence of acute kidney injury in hematopoietic stem cell transplant patients: A retrospective observational study (2022)
  • Author(s): Inose R, Takahashi K, Takahashi M, Sugimoto T, Nanno S, Hino M, Nagayama K
  • Journal Title: Transplant Infectious Disease Volume: 24 Pages: e13804
  • DOI: 10.1111/tid.13804.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ATL の長期移植成績に移植法が与える影響 (2023)
  • Author(s): 廣瀬朝生、康 秀男、中嶋康博、西本光孝、岡村浩史、久野雅智、 高桑輝人、幕内陽介、井戸健太郎、酒徳一希、中前美佳、日野雅之、中前 博久
  • Organizer: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会
• [Presentation] 骨髄系腫瘍の移植後再発に対する WT1mRNA の予測能の経時変化および動的再発予測 モデルの検討 (2023)
  • Author(s): 仲子聡一郎、岡村浩史、横田 勲、梅本由香里、酒徳一希、井戸健太郎、久野雅智、幕内陽介、髙桑輝人、廣瀬朝生、西本光孝、中嶋康博、康 秀男、中前美佳、日野雅之、中前博久
  • Organizer: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会
• [Presentation] 同種造血幹細胞移植後の肝類洞閉塞症候群発症予測に関するオートタキシンの有用性 (2023)
  • Author(s): 武村和哉、中前美佳、岡村浩史、酒徳一希、井戸健太郎、幕内陽介、久野雅智、高桑輝人、廣瀬朝生、西本光孝、中嶋康博、康 秀男、五十嵐浩二、久保田 浩、日野雅之、中前博久
  • Organizer: 第45回日本造血・免疫細胞療法学会
• [Presentation] Time-Sequential Change of the Predictive Power of Peripheral Blood WT1mRNA Levels after Allogeneic Stem Cell Transplantation for Myeloid Neoplasm Relapse and Development of a Dynamic Relapse Prediction Model. (2022)
  • Author(s): Nakako S, Okamura H, Yokota I, Makuuchi Y, Kuno M, Takakuwa T, Nishimoto M, Hirose A, Nakamae M, Nakashima Y, Koh H, Hino M, Nakamae H
  • Organizer: 64th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Int'l Joint Research