2022 Fiscal Year Research-status Report
非アルコール性脂肪性肝炎進展を抑制するマクロファージを用いた新しい細胞治療
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20K07825
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
森下 朝洋 香川大学, 医学部附属病院, 講師 (60423430)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正木 勉 香川大学, 医学部, 教授 (30335848)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | マイクロRNA / MYD88 / NASH |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々の構想として、マクロファージ(クッパー細胞)をNASH進展に関与する様々な分子の分泌あるいはそれらの運び屋としての可能性に注目している。今回の目的は、肝の炎症および線維化部においてクッパー細胞が肝線維化を含むNASH進展関与分子の分泌調整をすることで線維化進展を抑制できるか、またクッパー細胞を制御するターゲットマイクロRNAを網羅的に解析することである。 今回、1)局所への的確なdelivery、2)局所での分子の至適濃度をもたらすために、クッパー細胞をその標的とした。遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞 内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成した。これらのマ ウスを用い、STAMマウスを作成し、クッパー細胞内、または肝細胞内でMYD88を欠損するこで、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討する。またMYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定している。これまでのところクッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、クッパー細胞内、または肝細胞内で特異的に欠損させるマウスを作成した。現在NASHダイエット食を開始しており、近々NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定し、機能解析をしていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝の炎症および線維化部においてクッパー細胞が肝線維化を含むNASH進展関与分子の分泌調整をすることで線維化進展を抑制できるか、またクッパー細胞を制御するターゲットマイクロRNAをの目的を網羅的に解析していく。 今回、1)局所への的確なdelivery、2)局所での分子の至適濃度をもたらすために、現在まで、クッパー細胞をその標的とした。遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成した。実験計画は概ね、順調であり、現在NASHダイエット食を開始し、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定している。今後マイクロRNAの機能解析を現在施行中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、クッパー細胞内、または肝細胞内で特異的に欠損させるマウスを作成した。現在NASHダイエット食を開始しており、近々NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討していく。またその後、MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定、機能解析をしていく予定である。
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| Causes of Carryover |
現在、クッパー細胞をその標的とした遺伝子改変マウスを用い、クッパー細胞内、または肝細胞内で炎症に関与するTLR4のsignaling pathwayの重要な分子であるMYD88を、それぞれ特異的にノックアウトするマウスを作成しており、現在NASHダイエット食を開始し、NASH進展、特に炎症や線維化の改善をきたすかを検討している。MYD88によるクッパー細胞、および肝細胞を調節するマイクロRNAを網羅的に解析し、NASHの新たな病態の解明や治療薬となりうる標的マイクロRNAを同定できたが、機能解析を現在施行しているため、次年度使用額が生じた。
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