2022 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular pathology and therapeutics of insulin signaling impairment and Abeta in Alzheimer's disease
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20K07826
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
大八木 保政 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武井 聡子 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教(病院教員) (40838017)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 糖尿病 / インスリンシグナリング / アポモルフィン / アミロイドβ蛋白 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)の認知機能改善には、脳神経細胞で低下しているインスリン受容体感受性、すなわち細胞内のインスリンシグナリングの改善が必要である。2021年度は、マウス神経芽細胞腫Neuro-2a (N2a)においてインスリンシグナリング分子であるリン酸化Akt (pAkt)をTime-Resolved Fluorescence Energy Transfer (TR-FRET)法とウェスタンブロット法で半定量的に解析し、アポモルフィン(APO)の特異的なPI3K-Aktシグナル活性化作用を有し、APOと同類の非麦角系ドパミンD2受容体アゴニストのプラミペキソールやロピニロールでは見られないことをあきらかにした。2022年度はさらに、麦角系ドパミンD1/D2受容体アゴニストのペルゴリドでもそのような作用はなく、またドパミンD1-D4受容体拮抗薬でもAPOのpAkt上昇作用は抑制されず、APOはドパミン受容体刺激以外の経路でPI3K-Aktシグナルを活性化することが示唆された。また、インスリン受容体刺激を特異的に抑制するNT157でAPOによるpAkt上昇が抑制されたことから、PI3K-Aktシグナル活性化はインスリン受容体刺激を介することが示唆された。このことは、APOの作用が各種の糖尿病薬と競合することに矛盾しない。今後、そのような機序をADモデルの3xTg-ADマウスを使ってin vivoで検証する予定である。
一方、並行して鹿児島大学歯学部と共同研究を行い、3xTg-ADマウスの咬合機能低下と脳幹のAD病理の関連についての解析も行った。
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