Molecular pathology and therapeutics of insulin signaling impairment and Abeta in Alzheimer's disease

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07826
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52010:General internal medicine-related
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: Ohyagi Yasumasa 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301336)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武井 聡子 愛媛大学, 医学部附属病院, 助教(病院教員) (40838017)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / 培養細胞 / インスリンシグナリング / アポモルフィン / 糖尿病薬 / ドパミン受容体 / アミロイドβ蛋白 / 細胞毒性

Outline of Final Research Achievements

Alzheimer’s disease (AD) brain is suggested to be in diabetes-like condition. Apomorphine (APO), which we have reported to be a novel drug promoting degradation of amyloid-β protein (Aβ), improves insulin resistance of neurons. In the present study, we compared the effects on the insulin signaling between APO and other dopamine receptor agonists or anti-diabetic drugs in the N2a cells using phosphorylated Akt (pAkt) as an indicator of insulin signaling. We have revealed that the pAkt-increasing effects of APO may be independent of dopamine receptor stimulation but may directly stimulate the insulin receptor, because APO effects are competitive with anti-diabetic drugs. In addition, APO treatment inhibited the pAkt-decreasing effects as well as the cell-toxic effects of Aβ40 and Aβ42, indicating an efficacy for AD. Currently, we are investigating the similar effects of APO in an AD mouse model.

Free Research Field

内科学一般(含心身医学)

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

最近のADの治療薬開発では、脳内Aβを標的とする抗体薬が少しずつ承認されている。Aβの減少は認知症の早期段階において認知症進行の抑制につながるが、進行した認知症に対する効果は乏しい。一方、ADの「脳の糖尿病」説は認知症の治療戦略として魅力的である。私たちがADマウスやAD患者で記憶力改善効果を見出したAPOもインスリンシグナリングに関わると考えられる。本研究では、APOの作用がドパミン受容体刺激ではなくインスリン受容体を刺激する可能性が考えられ、実際にAβによる細胞毒性やインスリンシグナリング低下を抑制することをあきらかにした。本研究成果は、ADの認知機能回復の治療薬開発に貢献する。