2021 Fiscal Year Research-status Report
ストレス誘発性頻尿の脳内機序を基盤とした頻尿治療法開発に向けた基礎研究
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20K07827
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| Research Institution | Kochi University |
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Principal Investigator |
清水 孝洋 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (00363276)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齊藤 源顕 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (60273893)
東 洋一郎 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 講師 (80380062)
清水 翔吾 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (90721853)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ストレス / 脳 / 頻尿 / 膀胱 / ニコチン受容体 / 硫化水素 / コルチコトロピン放出因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレス曝露による頻尿誘発、膀胱機能障害における頻尿症状がストレス曝露により増悪する事が古くから報告されているものの、その機序についてストレスを受容する脳との関連で明らかにした報告は少ない。初年度(令和2年度)は脳内ニコチン受容体(nAChR)および硫化水素(H2S)による排尿抑制に抑制性神経伝達物質GABAが関与する事を解明した。
そこで2年度目(令和3年度)は、脳内nAChRを介した排尿抑制における脳内H2Sの役割、ストレス関連神経ペプチド・コルチコトロピン放出因子(CRF)が排尿機能へ及ぼす影響、について検討した。実験にはウレタン麻酔下の雄性ラットを用い、脳定位固定装置に固定した条件下で側脳室に種々の薬物を投与した。排尿機能は膀胱へ挿入したカテーテルへ生食を持続注入(12 ml/h)した際の膀胱内圧変化から評価した。結果、(1)α7型nAChR刺激薬PHA脳室内投与による排尿間隔(排尿頻度の指標)延長がH2S合成酵素阻害薬AOAAの脳室内前処置により抑制された。よって脳内α7型nAChRを介した排尿抑制に脳内H2S合成が関与する可能性が示唆された。(2)CRF脳室内投与は有意に排尿間隔を短縮させ、この反応はCRF1受容体遮断薬及び興奮性神経伝達物質グルタミン酸(Glu)に対する受容体遮断薬の脳室内前処置により抑制された。よって、脳内CRFは脳内Glu神経系を介して排尿を亢進する事がが明らかとなった。
これら成果は、ストレス曝露による頻尿誘発・膀胱機能障害に伴う頻尿症状増悪に対し、脳内α7型nAChR、脳内H2S及び脳内CRF1受容体が新たな治療標的となる可能性を示唆するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
脳内nAChR刺激による排尿抑制の脳内機序については、当初計画していた項目に加え、新たに脳内H2Sとの関連性を示唆するデータが得られた。一方で、脳内BBによる排尿促進の脳内機序に関する脳内GABA及びGlu神経系に着目した検討については、十分進んでいない。また水回避ストレス(WAS)誘発性頻尿モデルラットにおける脳内分子の変動解析・同モデルの頻尿に対し改善効果を示す薬物の検討についても十分進んでいない。当初の計画では想定していなかった脳内CRFとの関連で新しい知見が得られた一方、全体的には当初の予定通りに進まなかった項目が多く、進捗状況を上記の様に判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)進捗状況欄に記載した、脳内BBによる排尿促進の脳内機序について、脳内GABA及びGlu神経系に着目して明らかにする。
(2)WAS曝露ラットを用いた検討については、α7型nAChRに焦点を絞り、同受容体刺激薬の脳室内投与が本モデルの頻尿へ及ぼす影響を明らかにする。
(3)予備実験にて、ストレス反応に関与する脳内分子・ヒスタミン脳室内投与が排尿を抑制する傾向を認めたので、再現性検討ならびにヒスタミンによる排尿促進の脳内機序を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
本課題の成果を発表する予定であった令和3年度の学会の多くがCOVID-19感染症蔓延の影響でオンライン開催となったため、旅費として計上していた予算がほとんど執行できなくなった。その分を物品費に回したものの、当初の予算通りの執行ができず、残金が生ずる事となった。同残金については、令和4年度開催予定の学会の開催形式にもよるが、オンサイト開催が多くなれば学会参加の旅費に充て、令和3年度と同様にオンライン開催が主流となれば物品費に充てる予定である。
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[Journal Article] Stimulation of brain corticotropin-releasing factor receptor type1 facilitates the rat micturition via brain glutamatergic receptors2022
Author(s)
Hata Y, Shimizu T, Zou S, Yamamoto M, Shimizu Y, Ono H, Aratake T, Shimizu S, Higashi Y, Shimizu N, Karashima T, Saito M
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 607
Pages: 54-59
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Brain α7 nicotinic acetylcholine receptors are involved in suppression of the rat micturition reflex via brain GABA receptors2021
Author(s)
Shimizu T, Shimizu Y, Zou S, Ono H, Hata Y, Yamamoto M, Aratake T, Shimizu S, Higashi Y, Karashima T, Honda M, Saito M
Organizer
American Urological Association 115th Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] Brain GABAA and GABAB receptors are involved in brain α7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated inhibition of the rat micturition reflex2021
Author(s)
Shimizu T, Shimizu Y, Zou S, Ono H, Hata Y, Yamamoto M, Aratake T, Shimizu S, Higashi Y, Karashima T, Honda M, Saito M
Organizer
International Continence Society 51st Annual Meeting
Int'l Joint Research
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