ストレス誘発性頻尿の脳内機序を基盤とした頻尿治療法開発に向けた基礎研究

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07827
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 清水 孝洋 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 准教授 (00363276)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 齊藤 源顕 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 教授 (60273893) ; 東 洋一郎 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 講師 (80380062) ; 清水 翔吾 高知大学, 教育研究部医療学系基礎医学部門, 助教 (90721853)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: ストレス / 脳 / 頻尿 / 膀胱 / ニコチン受容体 / 硫化水素 / コルチコトロピン放出因子 / 一酸化炭素

Outline of Annual Research Achievements

ストレス曝露による頻尿誘発、膀胱機能障害における頻尿症状がストレス曝露により増悪する事が古くから報告されているものの、その機序についてストレスを受容する脳との関連で明らかにした報告は少ない。初年度(令和2年度)は脳内ニコチン受容体(nAChR)および硫化水素(H2S)による排尿抑制に抑制性神経伝達物質GABAが関与する事を解明した。2年度目(令和3年度)は、脳内nAChRを介した排尿抑制における脳内H2Sの関与、ストレス関連神経ペプチド・コルチコトロピン放出因子(CRF)が興奮性神経伝達物質グルタミン酸を介した排尿促進に関与する事、を明らかにした。最終年度(令和4年度)はガス状伝達物質・一酸化炭素(CO)が排尿機能へ及ぼす影響について検討した。実験にはウレタン麻酔下の雄性ラットを用い、脳定位固定装置に固定した条件下で側脳室に種々の薬物を投与した。排尿機能は膀胱へ挿入したカテーテルへ生食を持続注入(12 ml/h)した際の膀胱内圧変化から評価した。結果、(1)CO供与薬CORM3脳室内投与は排尿間隔(排尿頻度の指標)を延長させたが、CO合成酵素阻害薬ZnPP脳室内投与は排尿間隔を短縮させた。(2)CORM3による排尿間隔延長はGABA受容体遮断薬の脳室内前処置により抑制された。以上の結果から、脳内の内因性COはGABA神経系を介して排尿抑制に関与することが明らかとなった。本研究の３年間の成果から、ストレス曝露による頻尿誘発・膀胱機能障害に伴う頻尿症状増悪に対し、脳内nAChR、脳内H2S、脳内CRF及び脳内COが新たな治療標的となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] A STRESS-RELATED NEUROPEPTIDE CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR INDUCES FACILITATION OF THE RAT MICTURITION THROUGH BRAIN GLUTAMATERGIC RECEPTORS (2022)
  • Author(s): Shimizu T, Hata Y, Zou S, Yamamoto M, Shimizu Y, Ono H, Aratake T, Shimizu S, Higashi Y, Shimizu N, Karashima T, Saito M
  • Journal Title: Continence Volume: 2S2 Pages: 100319
  • DOI: 10.1016/j.cont.2022.100319
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ストレス関連ペプチド・コルチコトロピン放出因子は脳内グルタミン酸受容体を介してラットの排尿を促進する (2023)
  • Author(s): 清水孝洋、畑優里佳、鄒瑣, 山本雅樹, 清水陽平, 尾野秀彬, 清水翔吾, 東洋一郎, 清水信貴, 辛島尚, 齊藤源顕
  • Organizer: 日本薬学会第１４３年会
• [Presentation] Centrally administered corticotropin-releasing factor induces facilitation of the rat micturition via brain glutamatergic receptors (2022)
  • Author(s): Shimizu T, Hata Y, Zou S, Yamamoto M, Ono H, Shimizu Y, Aratake T, Shimizu S, Higashi Y, Karashima T, Saito M
  • Organizer: American Urological Association 117th Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Brain hydrogen sulfide suppresses the rat micturition reflex through brain GABA receptors (2022)
  • Author(s): Yamamoto M, Shimizu T, Zou S, Shimizu S, Higashi Y, Fujieda M, Saito M. Brain hydrogen sulfide suppresses the rat micturition reflex through brain GABA receptors
  • Organizer: The 16th Pan-Pacific Continence Society Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A stress-related neuropeptide corticotropin-releasing factor induces facilitation of the rat micturition through brain glutamatergic receptors (2022)
  • Author(s): Shimizu T, Hata Y, Zou S, Yamamoto M, Shimizu Y, Ono H, Aratake T, Shimizu S, Higashi Y, Shimizu N, Karashima T, Saito M
  • Organizer: International Continence Society 52nd Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ストレス関連ペプチド・コルチコトロピン放出因子のラット脳室内投与はグルタミン酸神経系を介して排尿反射を亢進する (2022)
  • Author(s): 清水孝洋、畑優里佳、鄒瑣, 山本雅樹, 清水陽平, 尾野秀彬, 新武享朗, 清水翔吾, 東洋一郎, 清水信貴, 辛島尚, 齊藤源顕
  • Organizer: 第２９回日本排尿機能学会
• [Presentation] 脳内一酸化炭素が排尿機能に及ぼす影響 (2022)
  • Author(s): 山本雅樹、清水孝洋、Zou Suo, 清水翔吾, 東洋一郎, 藤枝幹也, 齊藤源顕
  • Organizer: 第２９回日本排尿機能学会
• [Presentation] ストレス反応に関与するコルチコトロピン放出因子の脳室内投与は脳内グルタミン酸神経系を介してラット排尿反射を促進する (2022)
  • Author(s): 清水孝洋、畑優里佳、Zou Suo、山本雅樹、清水陽平、尾野秀彬、清水翔吾、東洋一郎、清水信貴、辛島尚、齊藤源顕
  • Organizer: 第７５回日本自律神経学会総会
• [Presentation] 脳内一酸化炭素がラット排尿反射へおよぼす影響の薬理学的解析 (2022)
  • Author(s): 山本雅樹、清水孝洋、Zou Suo、清水翔吾、東洋一郎、藤枝幹也、齊藤源顕
  • Organizer: JPW2022（日本薬理学関連学会週間）第９６回日本薬理学会年会・第４３回日本臨床薬理学会学術総会同時期開催
• [Presentation] 脳から見た排尿制御 (2022)
  • Author(s): 齊藤源顕、山本雅樹、清水孝洋
  • Organizer: 第７４回西日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 脳内の内因性一酸化炭素は排尿反射を抑制する (2022)
  • Author(s): 山本雅樹、清水孝洋、Zou Suo, 清水翔吾, 東洋一郎, 藤枝幹也, 齊藤源顕
  • Organizer: 第７５回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] ラット脳室内投与されたストレス関連ペプチド・コルチコトロピン放出因子は脳内グルタミン酸神経系を介して排尿促進に関与する (2022)
  • Author(s): 清水孝洋、畑優里佳、Zou Suo、山本雅樹、清水陽平、尾野秀彬、清水翔吾、東洋一郎、清水信貴、辛島尚、齊藤源顕
  • Organizer: 第６１回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Remarks] 高知大学医学部薬理学講座
  • URL: http://www.kochi-u.ac.jp/kms/ff_phrmc/