Klotho から見えてくる腎虚概念のlarge metabolic nexus

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07852
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 大山 陽子 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任助教 (20583470)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丸山 征郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282) ; 山口 宗一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (20325814) ; 橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70250917)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 老化 / 炎症 / 漢方薬

Outline of Annual Research Achievements

近年老化の病態として、内因性炎症を起因に細胞死や線維化と共に臓器障害をおこし、さらにその炎症が老化を加速させるといった新たな病態：inflammaging＝inflammation + agingが明らかとなってきた。さらに血管石灰化、臓器線維化、寿命短縮など早老症候群の表現型を示す抗老化因子Klotho欠損マウスは、慢性腎臓病と症状のみならず分子病態も酷似しているとされる。これは腎臓が老廃物排泄や水分調節のみならず、老化の制御をつかさどる中心的な臓器であるとも捉えることができる。今回我々は「老化は炎症の一部である」と捉え、老化に伴う分子基盤制御の研究を腎臓をメインターゲットに抗炎症の観点から行っている。

＝五苓散・成分Aの腎機能に及ぼす効果の検証＝
慢性腎臓炎症動物モデルにコントロール群として、コントロール、五苓散、温志の一つの成分である成分A、五苓散＋成分A、さらに腎炎群として、腎炎モデルに上記4群を加えた計8群を作製し一定期間投与の後、血液、尿、および各種臓器を採取した。生化学的解析の結果、腎炎群において五苓散、および成分A投与群ではクレアチニン、尿酸値の改善がみられ、またカルシウム、リンの値も改善がみられた。現在、腎機能改善のメカニズムとして、細胞代謝や、腎血流改善の観点からターゲットとなる分子の探索を行っている。また、炎症性サイトカイン(HMGB1、MCP-1、TNFαなど)、および活性酸素の発現抑制効果について引き続き検討を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当大学施設の関係で、慢性腎炎動物モデルは数回にわたり作成が必要であったが、それらは概ね作成を終えることができた。現在、生体試料を用いた五苓散や成分Aの腎機能改善効果の検討は概ね目途がついている。現在は抗炎症・抗老化効果についての検討に移っており、当初の予定通り概ね研究は進行している。

Strategy for Future Research Activity

当初の実験計画通り、引き続き腎機能改善に対するターゲット分子の探索、さらに抗炎症効果については、サイトカインの受容体、シグナル経路の解明を含め行う。また、腎病理像での効果判定にも着手する予定である。
加えて、主要な炎症の場である尿細管上皮細胞やマクロファージに対し、結晶やサイトカイン刺激による腎炎病態のストレス環境を再現したうえで、五苓散、成分Aによる炎症、老化の動態変化、またその制御機構、炎症因子、老化因子の相互作用の検討を順次検討する。