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2020 Fiscal Year Research-status Report

Diagnostic and therapeutic approach for sporadic inclusion body myositis via identification of pathomechanism of the autoantibodies.

Research Project

Project/Area Number 20K07870
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

山下 賢  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20457592)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords孤発性封入体筋炎 / 抗cN1A抗体 / 能動免疫
Outline of Annual Research Achievements

孤発性封入体筋炎(sIBM)は大腿部や手指の筋力低下、嚥下障害が進行し、次第に臥床状態となる難治性筋疾患であるが、免疫療法が無効で、患者QOLの改善が喫緊の課題である。本疾患の根本的病態を解明し、それに基づく治療法開発が不可欠である。本研究の目的は、sIBM患者血清中に存在する抗cN1A抗体に着目し、本抗体の病因的意義を解明し、疾患活動性を評価しうるバイオマーカーを同定し、治療の有効性を検証することである。本研究では、多数例の患者血清、臨床情報を収集し、①抗cN1A抗体陽性症例における臨床病理学的特徴を解明するとともに、②cN1Aペプチド能動免疫モデルを作成しsIBMモデルとしての妥当性を検証する。さらに本モデルに対して③免疫療法と蛋白分解を促進する治療の有効性を検証する。本抗体の病因的意義の解明とバイオマーカーの同定を通して、本疾患の病態解明と治療法開発を行う予定である。2020年度は抗cN1A抗体陽性症例における臨床病理学的特徴を中心に検討を進め、研究に登録された351症例の内、212例がENMC2011のIBM診断基準を満たした。さらに102例が抗NT5C1A抗体陽性、110例が本抗体陰性であった(陽性率48.1%)。本抗体陽性例では、手指屈曲優位の筋力低下、手指屈曲+膝伸展優位の筋力低下、HCV抗体陽性率、ステロイド治療反応性において有意差を認めた。一方、肺活量低下や疾患重症度との関連性は見られなかった。抗NT5C1A抗体は、典型的な筋力低下の分布を示す症例で有意に検出されることから、臨床的特徴を支持する検査所見と考えられる。HCV抗体陽性率およびステロイド治療反応性の相違点から、本抗体陽性例は陰性例と異なる病態が関与する可能性があり、本抗体の病原性に関する解析が必要と考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

①抗cN1A抗体陽性症例における臨床病理学的特徴の解明に関しては、順調に臨床情報および血清の収集が進み、2021年3月末時点で402例の収集を行なっている。その結果、ENMC2011のIBM診断基準を満たす212例において、本抗体陽性102例、陰性110例の臨床情報を解析し、陽性例で典型的な筋力低下の分布を示すことを見出し、臨床的特徴を支持する診断マーカーとなる可能性を見出している。②cN1Aペプチド能動免疫モデルの作成に関しては、ペプチド接種マウスにおいて体重減少およびトレッドミルテストによる運動機能の低下などの臨床症状に加えて、内在核線維の増加やCD8陽性Tリンパ球の浸潤、筋形質内p62・LC3凝集形成などの筋病理変化を見出し、能動免疫モデルがsIBMの病態を部分的に模倣することを明らかにしている。本研究結果を踏まえて、本モデルに対して③免疫療法と蛋白分解を促進する治療の有効性を検証する予定である。

Strategy for Future Research Activity

抗cN1A抗体陽性症例における臨床病理学的特徴の解明に関連して、現在使用している定性的セルベースアッセイ法は陽性および陰性の判定が主観的となり、多検体の検出に労力を要するという欠点がある。今後、セルベースアッセイ法の優位性を生かしながら、イメージングサイトメーターを用いて蛍光強度に基づいたハイスループットの定量的測定系を確立する。もしセルベースアッセイ法の定量化が困難な場合には、ルシフェラーゼ免疫システム(LIPS)法による定量化の可能性についても検討を進める。本抗体の病原性に関して、cN1A抗原特異的リンパ球がsIBMの病態において病原性を発揮する可能性を考慮し、抗原特異的リンパ球が筋毒性や蛋白分解機構への直接的な病原性を有するかを解析することを目的に、リンパ球移入検証を行う予定である。

Causes of Carryover

次年度に計画している、抗原特異的リンパ球の筋毒性や蛋白分解機構への直接的影響を検討するリンパ球移入検証に交付額以上の予算が必要となる見込みから、次年度分に繰り越したため。

  • Research Products

    (15 results)

All 2021 2020

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Efficacy and Safety of Bimagrumab in Sporadic Inclusion Body Myositis2021

    • Author(s)
      Amato Anthony A.、Hanna Michael G.、Machado Pedro M.、Yamashita Satoshi、on behalf of the RESILIENT Study Extension Group
    • Journal Title

      Neurology

      Volume: 96 Pages: e1595~e1607

    • DOI

      10.1212/WNL.0000000000011626

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Recent Progress in Oculopharyngeal Muscular Dystrophy2021

    • Author(s)
      Yamashita Satoshi
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 10 Pages: 1375~1375

    • DOI

      10.3390/jcm10071375

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Efficacy of salbutamol monotherapy in slow‐channel congenital myasthenic syndrome caused by a novel mutation in CHRND2021

    • Author(s)
      Tawara Nozomu、Yamashita Satoshi、Takamatsu Koutaro、Yamasaki Yoshimune、Mukaino Akihiro、Nakane Shunya、Farshadyeganeh Paniz、Ohno Kinji、Ando Yukio
    • Journal Title

      Muscle & Nerve

      Volume: 63 Pages: E30~E32

    • DOI

      10.1002/mus.27166

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rimmed Vacuoles in Myositis Associated with Antimitochondrial Antibody2020

    • Author(s)
      Shimazaki Rui、Uruha Akinori、Kimura Hideki、Nagaoka Utako、Kawazoe Tomoya、Yamashita Satoshi、Komori Takashi、Miyamoto Kazuhito、Matsubara Shiro、Sugaya Keizo、Nagao Masahiro、Isozaki Eiji
    • Journal Title

      Journal of Clinical Neurology

      Volume: 16 Pages: 510~510

    • DOI

      10.3988/jcn.2020.16.3.510

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Randomized Phase 2 Trial of Antibiotic Prophylaxis Versus No Intervention for Muscle Biopsy in A Neurology Department2020

    • Author(s)
      Keiichi Nakahara、Tokunori Ikeda、Koutaro Takamatsu、Nozomu Tawara、Kentaro Hara、Yuki Enokida、Naomi Tanoue、Sawana Narita、Akiko Fujii、Yoshinori Yamanouchi、Jun Morinaga、Satoshi Yamashita
    • Journal Title

      Acta Medica Okayama

      Volume: 74 Pages: 261~264

    • DOI

      10.18926/AMO/59961

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biological significance of target fibres in amyotrophic lateral sclerosis2020

    • Author(s)
      Hara Kentaro、Nozaki Kentaro、Matsuo Yoshimasa、Tawara Nozomu、Yamashita Satoshi
    • Journal Title

      Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

      Volume: 91 Pages: 1241~1242

    • DOI

      10.1136/jnnp-2020-324151

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HLA-DRB1 allele and autoantibody profiles in Japanese patients with inclusion body myositis2020

    • Author(s)
      Oyama Munenori、Ohnuki Yuko、Inoue Michio、Uruha Akinori、Yamashita Satoshi、Yutani Sachiko、Tanboon Jantima、Nakahara Jin、Suzuki Shingo、Shiina Takashi、Nishino Ichizo、Suzuki Shigeaki
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 15 Pages: e0237890

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0237890

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 各種難病の最新治療情報 変性と炎症がクロストークする封入体筋炎の病態メカニズム2020

    • Author(s)
      山下 賢
    • Journal Title

      難病と在宅ケア

      Volume: 26 Pages: 43~46

  • [Journal Article] 指定難病最前線(Volume 108) 封入体筋炎2020

    • Author(s)
      山下 賢
    • Journal Title

      新薬と臨牀

      Volume: 69 Pages: 1124~1130

  • [Journal Article] 【筋ジストロフィーの治療開発の最新情報】(第6部)眼咽頭型筋ジストロフィーと患者レジストリの意義2020

    • Author(s)
      山下 賢
    • Journal Title

      難病と在宅ケア

      Volume: 26 Pages: 26~29

  • [Journal Article] 【エイジング】加齢と神経疾患 運動ニューロン疾患2020

    • Author(s)
      山下 賢、青木 正志
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 39 Pages: 91~94

  • [Presentation] Target fibers in ALS are associated with selective autophagy-mediated clearance of denervated fibers2020

    • Author(s)
      Satoshi Yamashita、Kentaro Hara、Kentaro Nozaki、Yoshimasa Matsuo、Nozomu Tawara
    • Organizer
      31st International Symposium on ALS/MND
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Clinical features of inclusion body myositis associated with Sjogren's syndrome2020

    • Author(s)
      Satoshi Yamashita, Akihiro Mukaino, Yoshimune Yamasak、Kentaro Hara、Nozomu Tawara、Asako Kakimoto、Hidetsugu Ueyama
    • Organizer
      第61回日本神経学会総会
  • [Presentation] シェーグレン症候群を合併した封入体筋炎における免疫治療有効性因子の臨床的探索2020

    • Author(s)
      向野晃弘、山下賢、山崎義宗、竹内陽介、俵望、吉田遼司、本田由美、山下太郎、柿本麻子、上山秀嗣、安東由喜雄、植田光晴
    • Organizer
      第32回日本神経免疫学会学術集会
  • [Presentation] 封入体筋炎とHLA-DRB1*01:01の関連2020

    • Author(s)
      大山宗徳、大貫優子、井上道雄、漆葉章典、山下賢、湯谷佐知子、Jantima Tanboon、中原仁、鈴木進悟、椎名隆、西野一三、鈴木重明
    • Organizer
      第38回日本神経治療学会学術集会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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