2021 Fiscal Year Research-status Report
選択的スプライシングの操作により天然変性領域を制御するALS治療戦略の検証
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20K07880
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
須貝 章弘 新潟大学, 脳研究所, 助教 (70758903)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / アンチセンスオリゴ / 天然変性領域 / 選択的スプライシング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、筋萎縮性側索硬化症の病原性タンパク質における天然変性領域の機能的かつ病的意義を明らかにすることにより、筋萎縮性側索硬化症の革新的な治療法の開発につなげることにある。特に我々は、病原性タンパク質の天然変性領域が、選択的にスプライシングされるエクソン内イントロンであることに着目し、これを制御する方法の開発を目指している。
ヒト脳の大規模なRNA-seq公開データの解析により、この領域のスプライシング状態が筋萎縮性側索硬化症の病理を反映するマーカーと明らかに相関することを見出した。この成果は、この選択的スプライシングを標的とした治療法開発の根拠として大きな意義がある。
さらに我々は、この選択的スプライシング制御の包括的な理解を目指すために、この領域のスプライシングに関わるRNA結合タンパク質を探索した。その結果、標的配列の絞り込みに繋がる知見を得ることができ、今後の治療薬開発に向けた成果を得ることができた。
筋萎縮性側索硬化症マウスモデルを用いた天然変性領域の制御効果を検証する実験計画は、予定通りに進行している。さらに、天然変性タンパク質の精製と凝集評価の系を確立し、その生化学的特徴を見出し、この知見をもとに新たな筋萎縮性側索硬化症の治療法の開発を目的とした検証実験に取り組んでいる。
これらの研究の発展により、今後の筋萎縮性側索硬化症の病態解明と治療法開発に向けた学術的な基盤を提供することが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画段階で想定していた範囲内で研究が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画通り、精製タンパク質を用いた生化学的実験、病態モデルマウスでの検証実験を遂行する。
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| Causes of Carryover |
当該年度は病態モデルマウスの表現型解析を行い、さらに解析対象の組織の採取を行ったが、RNA発現解析に供するための試料としてはまだ十分ではないと判断し、翌年度まで試料収集を延長した。このため、次年度にこの解析を行うこととした。次年度は、この解析とあわせて、当初の予定通りに、生化学、病理学的解析を予定している。
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