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2022 Fiscal Year Annual Research Report

選択的スプライシングの操作により天然変性領域を制御するALS治療戦略の検証

Research Project

Project/Area Number 20K07880
Research InstitutionNiigata University

Principal Investigator

須貝 章弘  新潟大学, 脳研究所, 助教 (70758903)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / アンチセンスオリゴ / 天然変性領域 / 選択的スプライシング
Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンが徐々に失われ、筋力低下、麻痺、そして最終的には死に至る神経変性疾患である。ALSの決定的な治療法は確立されておらず、革新的な治療法の必要性が強く求められている。本研究では、ALSの発症に関与する病原性タンパク質TDP-43の天然変性領域の役割を解明し、新たな治療戦略を開発することに焦点を当てた。TDP-43の異常な病態はALSに共通する特徴であり、TDP-43の制御異常が病気の発症や進行に寄与していると考えられている。天然変性領域は、特定の構造を持たないため、様々な分子と相互作用することができ、機能的な多様性をもたらすが、一方でタンパク質のミスフォールディングを引き起こし、線維化や凝集をもたらすこともある。これらの凝集体がどのように形成され、疾患の進行にどのような役割を果たすのかを理解することは、治療戦略を立てる上で極めて重要である。本研究では、TDP-43の天然変性領域に関わる選択的スプライシングの制御を目的とした。まず、TDP-43の選択的スプライシングとALS関連RNA結合タンパク質の関係を明らかにし、加えて、選択的スプライシングによる短いタンパク質アイソフォームがTDP-43の凝集を抑制する効果を持つことを発見した。さらに、スプライシングを制御するアンチセンスオリゴヌクレオチドの開発に成功した。このアンチセンスオリゴヌクレオチドを利用して、ヒト細胞やマウスモデルでスプライシングを制御する能力を実証し、ALSにおけるTDP-43の凝集を操作するためのツールを提供する可能性があることを明らかにした。このアンチセンスオリゴヌクレオチドをALSモデルマウスに適用したところ、運動機能の改善と病態の進行抑制が確認された。本研究の成果は、病原性タンパク質の天然変性領域の制御という新しい治療法の開発に繋げることができる。

  • Research Products

    (7 results)

All 2023 2022

All Journal Article (2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] 【ALS-どこまでわかり,どこまで治るか】原因と発症機序 TDP-432023

    • Author(s)
      小出 眞悟, 須貝 章弘, 小野寺 理
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 41 Pages: 338-341

  • [Journal Article] 運動ニューロン疾患の新規治療とエビデンス 筋萎縮性側索硬化症に対するアンチセンス核酸治療薬の可能性2022

    • Author(s)
      須貝 章弘
    • Journal Title

      神経治療学

      Volume: 39 Pages: 311-314

  • [Presentation] TDP isoform lacking the intrinsically disordered region alleviates TDP-43 LLPS and aggregation2022

    • Author(s)
      Yamagishi Takuma, Sugai Akihiro, Yamada Yumi, Onodera Osamu
    • Organizer
      63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • [Presentation] Antisense nucleotides that promote splicing of the exitron encoding the prion-like domain of TDP-432022

    • Author(s)
      Toyama Genri, Sugai Akihiro, Yamada Yumi, Yamagishi Takuma, Kato Taisuke, Onodera Osamu
    • Organizer
      63rd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
  • [Presentation] Antisense oligonucleotides that prevent impaired splicing of TARDBP exitron caused by loss of nuclear TDP-43 function2022

    • Author(s)
      Akihiro Sugai, Takuma Yamagishi, Shingo Koide, Osamu Onodera
    • Organizer
      Neuroscience 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] TDP isoform lacking the intrinsically disordered region alleviates in vitro TDP-43 aggregation and restores aberrant splicing in TDP-43 overexpression mice2022

    • Author(s)
      Takuma Yamagishi, Shingo Koide, Yumi Yamada, Akihiro Sugai, Osamu Onodera
    • Organizer
      Neuroscience 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Patent(Industrial Property Rights)] TDP-43の凝集抑制剤及び医薬組成物2022

    • Inventor(s)
      須貝 章弘, 山岸 拓磨, 山田 友美, 小野寺 理
    • Industrial Property Rights Holder
      須貝 章弘, 山岸 拓磨, 山田 友美, 小野寺 理
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2022-070532

URL: 

Published: 2023-12-25  

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