Development of novel synucleinopathy treatment targeting the receptor for alpha-synuclein fibrils

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07896
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: Hasegawa Takafumi 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70361079)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: パ－キンソン病 / αシヌクレイン / プリオン仮説 / 細胞間伝播 / ソーティリン / 受容体 / エンドサイトーシス / エンドソーム

Outline of Final Research Achievements

Abnormally aggregated α-synuclein (αS), a major component of neuronal and glial intracellular inclusions in the brains of patients with Parkinson's disease (PD) and other synucleinopathies, is thought to propagate between cells, thereby spreading neurodegeneration toward surrounding areas (prion hypothesis). Endocytosis is important for the uptake of aggregated αS, and several endocytic receptors for αS have been reported. On the other hand, several problems have been pointed out in terms of data reproducibility, etc. We have prepared a whole mouse brain-derived membrane protein library using a unique method based on membrane fusion and performed a comprehensive search for fibrillar αS receptors. Finally, we found that sortilin, which is expressed on neural and oligodendroglial cells, functions as an endocytosis receptor for αS fibrils.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

パーキンソン病の進行は、凝集したαシヌクレインが神経細胞内に蓄積、伝播する事と関係しています。しかし、その詳細なメカニズムはこれまで不明でした。我々は細胞表面において凝集αシヌクレインの取り込み口（受容体）となる「ソーティリン」というタンパク質を、世界で初めて同定しました。さらに、ソーティリンの発現抑制や抗ソーティリン抗体の投与により、凝集αシヌクレインの神経細胞への取り込みや蓄積が抑制されることを明らかにしました。この発見により、パーキンソン病関連疾患の病態の解明や、パーキンソン病の進行を抑制する新たな治療薬の開発への道が開かれることが期待されます。