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2020 Fiscal Year Research-status Report

多系統蛋白質症-ALSにおける神経筋選択的な細胞変性メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 20K07897
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

割田 仁  東北大学, 大学病院, 助教 (30400245)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords多系統蛋白質症 / RNA結合蛋白 / hnRNP / 筋萎縮性側索硬化症 / オミックス解析
Outline of Annual Research Achievements

多系統蛋白質症(multisystem proteinopathy,MSP)は筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)/前頭側頭型認知症、封入体ミオパチー(inclusion body myopathy, IBM)、骨Paget病を単独~2,3の組み合わせで呈する成人発症の優性遺伝性疾患である。MSPは国内外で疫学的側面が十分明らかになっていないが、その構成疾患ALSやIBM同様に、診断バイオマーカーがない上に症状改善・進行抑止いずれの治療法もない症候群であり、病態解明と治療法開発が希求されている。
本研究ではMSPとALSにおける細胞選択的な変性メカニズムを解明すべく、自験MSP3原因遺伝子HNRNPA1のユニークな変異に注目し、樹立済みのMSP/ALS患者由来人工多能性(iPS)細胞から分化誘導した、種類の異なる細胞間でオミックス比較解析をおこない、細胞の種類によって脆弱性が異なる分子基盤を解明する。
今年度は既に自ら報告(Neurol Genet, 2015)済みのMSP3型純粋IBMの2家系からp.D314N変異HNRNPA1遺伝子を有する患者1名より樹立済みのiPS細胞より骨格筋細胞を分化誘導し、細胞質内hnRNPA1陽性顆粒形成を主とした細胞表現型の解析を開始した。さらに新規IBM診断症例から2家系の同一HNRNPA1遺伝子変異家系を見出し、そのうち1例から新たなiPS細胞を樹立できた。さらに、ゲノム編集による対照iPS細胞株の作製にとりくんでおり、種々の異なる神経細胞への分化誘導法を確立しつつある。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

p.D314N変異HNRNPA1遺伝子を有するMSP3型患者1名より樹立済みのiPS細胞から、骨格筋細胞を分化誘導し、細胞質内hnRNPA1陽性顆粒形成を主とした細胞表現型の解析に着手済みである。さらに同一HNRNPA1遺伝子変異家系を新たに見出し、うち1例からiPS細胞を樹立でき複数ラインでの比較と再現性確認が可能となった。さらに、ゲノム編集による対照iPS細胞株の作製にとりくんでおり、種々の異なる神経細胞への分化誘導法を確立しつつある。
また細胞モデルから得られた知見を検証するためのALSラットモデル系統維持にも成功している。

Strategy for Future Research Activity

複数の疾患特異的iPS細胞株、そのゲノム編集正常化対照株、そして健康成人由来対照株の品質管理をおこないつつ、新規MSP家系の集積を継続する。得られたiPS細胞株からは当初の計画通り、選択的変性におちいる細胞群と変性を免れやすい(抵抗性の)細胞群を分化誘導し、単純・共培養系を確立してストレス負荷試験による分子細胞病理の比較解析へと進める。

Causes of Carryover

既存の消耗品・試薬で研究実施可能であった.本研究計画に則り2021年度経費として物品費として使用する計画である.

  • Research Products

    (9 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (4 results)

  • [Journal Article] A novel deletion in the C-terminal region of HSPB8 in a family with rimmed vacuolar myopathy.2021

    • Author(s)
      Inoue-Shibui A, Niihori T, Kobayashi M, Suzuki N, Izumi R, Warita H, Hara K, Shirota M, Funayama R, Nakayama K, Nishino I, Aoki M, Aoki Y.
    • Journal Title

      J Hum Genet.

      Volume: Mar 20. Pages: 印刷中

    • DOI

      10.1038/s10038-021-00916-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Generation of an ALS human iPSC line KEIOi001-A from peripheral blood of a Charcot disease-affected patient carrying TARDBP p.N345K heterozygous SNP mutation.2020

    • Author(s)
      Leventoux N, Morimoto S, Hara K, Nakamura S, Ozawa F, Mitsuzawa S, Akiyama T, Nishiyama A, Suzuki N, Warita H, Aoki M, Okano H.
    • Journal Title

      Stem Cell Res.

      Volume: 47 Pages: 101896

    • DOI

      10.1016/j.scr.2020.101896

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An Amyotrophic Lateral Sclerosis-Associated Mutant of C21ORF2 Is Stabilized by NEK1-Mediated Hyperphosphorylation and the Inability to Bind FBXO3.2020

    • Author(s)
      Watanabe Y, Nakagawa T, Akiyama T, Nakagawa M, Suzuki N, Warita H, Aoki M, Nakayama K.
    • Journal Title

      iScience.

      Volume: 23(9) Pages: 101491

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101491

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] ALSに対する肝細胞増殖因子(HGF)脊髄腔内反復投与の第II相試験2020

    • Author(s)
      割田 仁
    • Organizer
      第61回日本神経学会学術大会
    • Invited
  • [Book] 脳神経疾患最新の治療2021-20232020

    • Author(s)
      割田 仁,青木正志(分担執筆,園生雅弘・北川一夫・青木正志 共同編集)
    • Total Pages
      368
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      4524227857
  • [Remarks] 東北大学神経内科

    • URL

      http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/index.html

  • [Remarks] Researchmap

    • URL

      https://researchmap.jp/warita_2012

  • [Remarks] ResearchGate

    • URL

      https://www.researchgate.net/profile/Hitoshi-Warita

  • [Remarks] ORCiD

    • URL

      https://orcid.org/0000-0001-7934-3863

URL: 

Published: 2024-12-25  

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