2020 Fiscal Year Research-status Report
mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in early stage of dementia with Lewy bodies disease
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20K07901
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| Research Institution | National Epilepsy Center, Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders |
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Principal Investigator |
寺田 達弘 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (80550178)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
横倉 正倫 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00529399)
小尾 智一 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10393117)
武内 智康 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 特任助教 (20754188)
尾内 康臣 浜松医科大学, 光尖端医学教育研究センター, 教授 (40436978)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | レビー小体型認知症 / PET / タウ / 神経炎症 / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レビー小体型認知症(DLB)は、本邦の三大認知症の一つであり、その病態解明と治療法の確立は重要な課題である。DLBの主要病理はαシヌクレイン沈着だが、その神経細胞死にはミトコンドリア機能障害が関わっていることが報告されてきている。しかし、生体脳におけるミトコンドリア機能障害とDLB病態との関連は未だ不明である。新規に開発されたミトコンドリア電子伝達系酵素複合体1(MC-1)の活性を評価できる薬剤[18F]BCPP-EFを用いてミトコンドリア機能障害の分布・程度をポジトロン断層法(PET）で評価し、神経炎症、アミロイド、タウ、脳萎縮、認知機能との関連を検討することで、網羅的にミトコンドリア機能障害のDLB病態への関わりを明らかにし、早期診断、治療評価法の確立を目指す。
新規トレーサーである[18F]BCPPのstandardized uptake value ratio（SUVR）画像の作成方法を確立し、DLB症例に応用可能であることを確認した。また、[18F]BCPP-PETおよび神経炎症評価のための[11C]DPA-PETの健常者のPET撮像は完了している。そして、これら健常群のデータベースを作成した。また、[18F]PM-PBB3の健常群のデータベースの作成はほぼ完了しており、今後データベースの構築を行う。また、健常群の頭部MRIデータベースの作成も同時に行う。DLB症例のエントリーを継続しており、DLBのデータベースの構築をすすめている。今後、DLB症例のPET撮像を完了するとともに、[18F]BCPPと、アミロイド病変を評価する[11C]PIB-PET、糖代謝を評価する[18F]FDG-PET、[18F]PM-PBB3によるタウ病変、アポEとの関連を評価するとともに、ミトコンドリア機能の低下とアミロイド病変、タウ病変、糖代謝、臨床症状に与える役割を明らかにしていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まず、健常群の、[18F]BCPP-PET、[11C]DPA-PETの撮像は完了している。
また、データ解析に関しては、[18F]BCPPに関してstandardized uptake value ratio（SUVR）法を用いた、[11C]DPA-PETに関しては参照領域法を用いた、Binding Potential(BPND)の推定方法の条件設定を行った。これに伴い、統計画像解析ソフトstatistical parametric mapping（SPM）による統計画像解析とregion of interest（ROI法）による比較検討が可能となった。さらに、SPMソフトウェアを8から12へのバージョンアップを行い、解析方法（ボクセル設定、分割化、標準化、平滑化）の確立を行い、これまでよりも精度の高い統計画像解析が可能となった。さらに、これまでのROI法は、manual ROI法であり、精度は高いが、施行者のバイアスがかかるという問題があった。そのため、今回、auto-ROI法を導入した。標準脳上の脳回のROIを設定し、条件設定を行うことで、今回の解析に使用可能となった。また、下位解析として、VoxelStats統計解析法を、カナダのマギル大学との国際共同研究にて導入し、画像間の相関解析を視覚的に表示することが可能となった。同様に、Minctoolkitによる新規ROI法の導入も行い、タウ蛋白の進展様式にそったROIを作成し、背景病理にそった解析方法が可能となった。
研究成果は、第62回神経学会学術大会にて英語にてポスター発表予定である。また、上記統計画像解析法の確立に関しては、論文化し、英文雑誌に投稿し受理されている。
以上より、本研究の1年目の進捗状況としては、おおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、DLB症例の臨床評価、PET撮像を行い、再来年度中に完了させる。これに伴い、DLB症例のPET画像（BPND画像）の作成を完了させる。同時に、臨床データの取集とアポリポタンパクE多型の測定をすすめる。
また、[18F]PM-PBB3の健常群のデータベース作成を来年度中に完了させるとともに、健常群の頭部MRIデータベースの作成を継続する。
特に、コロナウィルスの蔓延により、認知症症例の患者数が全般的に減ってきているため、認知症診療の拡充をはかる。具体的には、被験者症例の負担をなるべく減らすよう、PET撮像のスケジュールを調整し、高次脳機能評価を充実させる。
得られたPETデータおよび臨床データを解析し、初期データの発信を行う。DLB症例のミトコンドリア機能障害をPETを用いて可視化し、健常群を比較することでDLBのミトコンドリア機能障害の分布を明らかにする。また、認知機能障害との相関解析を行うとともに、統計画像解析およびROI法を用いて、ミトコンドリア機能障害とDLB病理との直接相関を検討する。
来年度の研究結果は、神経科学会、認知症学会、核医学学会、脳循環代謝学会、ブレインマッピング学会にて発表していく予定である。また、コロナウィルスの情勢がゆるせば、国際学会でのポスター発表を経て、研究成果を英文紙に論文投稿し、広く研究成果を発信する予定である。
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| Causes of Carryover |
コロナウィルス蔓延のため、諸学会および研究発表会、そして、研究協力会議の開催が延期もしくは中止となり、当初予定していた旅費に差額が生じている。しかし、来年度より学会活動が再開され、また国際学会も開始予定となっており、今年度未発表であった研究成果の発表の機会が得られる予定であり、おおむね予定通りの運用となる見込みである。
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[Journal Article] Mitochondrial complex I abnormalities is associated with tau and clinical symptoms in mild Alzheimer’s disease2021
Author(s)
Terada T, Joseph T, Min Su Peter K, Melissa S, Tharick P, Firoza L, Cecile T, Yi-Ting W, Andrea B, Matsudaira T, Bunai T, Obi T, Tsukada H, Ouchi Y*, Pedro R*
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Journal Title
Mol Neurodegener
Volume: accepted
Pages: accepted
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] In vivo association of mitochondrial dysfunction with tau pathology in early Alzheimer’s disease2020
Author(s)
Terada T, Joseph T, Min Su Peter K, Melissa S, Tharick Pascoal, Firoza L, Cecile T, Yi-Ting W, Andrea B, Matsudaira T, Bunai T, Obi T, Yoshiksawa E, Ando I, Futatsubashi M, Tsukada H, Ouchi Y, Pedro R
Organizer
第44回日本神経科学会大会
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