新規パーキンソン病モデルを用いた神経炎症とαシヌクレインの相互作用の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07903
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 早川 英規 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (70468594)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / αシヌクレイン

Outline of Annual Research Achievements

パーキンソン病(PD)の治療研究における問題点は、病態を反映した優れたPDモデルが無く、治療開発が大きく遅れている。我々は変異αシヌクレイン(αsyn)fibrilを用い、リン酸化αsyn凝集、神経細胞障害、運動機能低下を認める新規PDモデルマウスを作成し報告した。PDなどの神経変性疾患では、炎症性サイトカ インとミクログリアの活性化が神経変性に関与すると考えられている。我々はこの新規PDモデルマウスを使用し、ミクログリアの活性化がαsynの伝播、凝集に関与する分子機構を解明することを目的とする。この分子機構を解明することで、疾患修飾薬などの新規薬剤の臨床応用が推進されることが期待される。
前年度では野生型マウス黒質にG51D αsyn fibrilを投与し、ミクログリアの状態、分布等を経時的に病理学的手法で解析を行った。またG51D αsyn fibrilをASC(apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain)ノックアウトマウスの黒質に投与した。ASCはNLRP3インフラマソームと呼ばれる複合体を形成して、プロテアーゼCaspase-1を介した炎症性サイトカインIL-1βやIL-18の成熟と産生を誘導する(Misawa T, et al. Nat Immunol. 2013)。その為、ASCノックアウトマウスではミクログリアの活性化や炎症性サイトカイン産生誘導が抑制される。このG51D αsyn fibril-ASCノックアウ トマウス脳での黒質DA神経細胞死、αsyn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布を経時的に病理学的手法で解析を行った。現在、G51D αsyn fibrilを投与したASCノックアウトマウスと野生型マウスにリポポリサッカライド(LPS)投与することで炎症を誘導し、黒質DA神経細胞死、αsyn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布の比較検討を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2020-2021年度に行う研究において、G51D αsyn fibrilを投与した野生型マウス、ASCノックアウトマウスの脳サンプルを経時的に回収しており、現在病理学的手法を用いて黒質DA神経細胞死、αsynの凝集体形成能や伝播能やミクログリアの状態、分布等を解析し比較検討を行っている。

Strategy for Future Research Activity

現在、G51Dαsyn fibrilを投与したASCノックアウトマウスと野生型マウスにリポポリサッカライド(LPS)投与することで炎症を誘導し、黒質DA神経細胞死、αsyn凝集体形成、ミクログリアの状態と分布の比較検討を行っている。
今後は生化学的な解析も行いASCノックアウトマウスと野生型マウスを比較検討する。

Causes of Carryover

研究が順調に進んでいるため