2020 Fiscal Year Research-status Report
臨床を反映した抗精神病薬慢性投与下におけるワーキングメモリー障害改善手法の探索
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20K07925
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
有銘 預世布 獨協医科大学, 医学部, 講師 (80609404)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / 動物モデル / ワーキングメモリー / 抗精神病薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ワーキングメモリーなどの認知機能障害は統合失調症の中核症状と考えられており、機能的転帰に直結することが知られている。しかしながら、現存する抗精神病薬にはこの認知機能障害にはあまり効果がなく、神経回路病態も不明である。そこで、本研究は統合失調症モデルマウスを用いて、ワーキングメモリー障害の原因神経回路と改善手法を探索することを目的としている。
初年度である本年度は、統合失調症の薬理学的モデルであるフェンサイクリジン（PCP）を慢性投与したマウス（PCP慢性投与マウス）を用い、マウスにおいて臨床における用量を反映した抗精神病薬の慢性投与がオープンフィールド試験における低用量PCPによる自発運動の亢進作用を有意に緩和する一方、ワーキングメモリー課題として評価されているT字型迷路を用いた遅延非場所合わせ課題における正答率の低下は改善しないことを見出した。次に、申請者が見出したPCP慢性投与マウスのワーキングメモリー障害責任領域候補に対して、臨床用量を反映した抗精神病薬の慢性投与と併用して、Creマウスとアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた化学遺伝学的手法（DREADD）で摂動を与えることによって、PCP慢性投与マウスにおいて低下している正答率を改善させることができた。これらの結果は、抗精神病薬と併用し、精神症状をコントロールしながら、同時にワーキングメモリー障害を改善させる手法の可能性を示唆していると考えている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ワーキングメモリーなどの認知機能障害は統合失調症の中核症状と考えられており、機能的転帰に直結することが知られているが、現存する抗精神病薬にはこの認知機能障害にはあまり効果がなく、神経回路病態も不明である。そこで、本研究は統合失調症モデルマウスを用いて、ワーキングメモリー障害の原因神経回路と改善手法を探索することを目的としている。本年度は、フェンサイクリジン（PCP）を慢性投与したマウス（PCP慢性投与マウス）において、臨床用量を反映した抗精神病薬の慢性投与が低用量PCPによる自発運動の亢進作用を有意に改善する一方、T字型迷路を用いたワーキングメモリー課題における正答率の低下は改善しないことを見出した。次に、申請者が見出したPCP慢性投与マウスのワーキングメモリー障害責任領域候補に化学遺伝学的手法で摂動を与えることによって低下している正答率を改善させることができた。これらの結果は、抗精神病薬と併用し、精神症状をコントロールしながら、同時にワーキングメモリー障害を改善させる手法の可能性を示唆すると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、蛍光カルシウムセンサータンパク質や膜電位センサータンパク質を用いたin vivoイメージング法によるワーキングメモリー障害責任領域候補における神経回路動態解析と、この改善作用を薬理学的に実現する手法の探索を試みる。また、ワーキングメモリー以外の認知機能障害への効果を検証するため、行動実験系の構築を進める。
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| Causes of Carryover |
共同研究の開始などにより研究費の効率的な使用に努めた結果、次年度使用額が生じた。2021年度には、研究の進展に合わせ、新たな行動実験系の構築を進めるため、比較的大きな割合を示す物品費の支出を想定している。
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