2022 Fiscal Year Annual Research Report
統合失調症のグルタミン酸神経伝達異常におけるリゾホスファチジン酸の役割
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20K07936
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
古家 宏樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (90639105)
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / グルタミン酸 / リゾホスファチジン酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、我々が有する種々の統合失調症モデル/遺伝子改変動物を用いて、統合失調症の病態におけるリゾホスファチジン酸（LPA）の関与を明らかにすることを目的として研究を進めてきた。本年度は、MK-801を腹腔内投与した統合失調症モデルマウスを用い、自発運動量およびPL-PFCにおける神経化学的変化に対するLPARアンタゴニスト(BrP-LPA)の影響をin vivo microdialysis法により検討した。
自発運動量は、MK-801の腹腔内投与により有意に亢進したが、BrP-LPAの脳室内への前投与は、MK-801の自発運動量の亢進を抑制しなかった。自発運動量の測定中にPL-PFCから回収した灌流液中のアミノ酸濃度を、HPLC-ECDにより経時的に分析した。細胞外グルタミン酸濃度は、MK-801投与により増加が認められた。一方、BrP-LPAの脳室内投与により変化は見られなかった。このMK-801投与によるグルタミン酸濃度の増加は、BrP-LPAの前投与により有意に抑制された。以上のことより、MK-801を投与した統合失調症モデル動物における神経化学的変化に、LPAが関与することが示唆された。
今後、さまざまな特徴を有する統合失調症モデル動物を用いて、LPAシグナル伝達系との関連を検討していく必要がある。また、BrP-LPAは、LPAR1, 2, 3, 4の拮抗薬でありLPA合成酵素autotaxinの阻害作用を併せ持つ薬物である。今後、受容体サブタイプやautotaxinに特異的な薬物を用いることにより、統合失調症の病態におけるLPAシグナル伝達系の詳細な役割を明らかにできると考える。
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