2020 Fiscal Year Research-status Report
難治性うつ病に対する新規治療戦略：報酬系・免疫系クロストークから探る疾患制御
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20K07948
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医療人育成センター, 准教授 (40381256)
木川 昌康 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50581146)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 脳・神経 / 精神疾患 / うつ病 / 難治性うつ病モデル / 幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
うつ病の約３割は慢性化、遷延化しやすいといわれ、臨床現場においては治療抵抗性が大きな問題となっている。本研究は、このような、標準的な抗うつ薬治療では回復しない難治性うつ病に対する、より有効な治療ストラテジーの確立を目指すものである。モノアミン病態仮説に基づいて開発された既存の抗うつ薬治療が奏功しない以上、従来とは異なる切り口での病態理解および治療戦略が必要となる。
近年の神経栄養メカニズムと炎症理論の発展が、従来の理論では説明できなかったうつ病の病態理解に新たな光を当てている。特に、NMDA受容体やGABAA受容体の活性化、更にドーパミンD3受容体，Toll様受容体（TLR）の調節作用が難治性うつ病の病態生理と深く関わることが明らかとなってきている。また、それらを介した神経新生や脳由来神経栄養因子（BDNF）遺伝子発現増強効果が、海馬・扁桃体・前頭前野等の炎症性サイトカインレベルを変化させ、グルタミン酸（興奮性）/ GABA（抑制性）ニューロンバランスを回復して海馬・扁桃体機能を強化させるとともに、抑うつ症状と視床下部-下垂体-副腎軸（HPA）の活動亢進を改善することが示唆されている。このような背景を踏まえ、難治性うつ病モデルを用いて、社会認知や共感性に関連する脳機能変化を指標に、治療反応性／抵抗性に関与している分子病態メカニズムに関する検証を進めている。
今年度は、抗うつ薬との比較対照として他の向精神薬投与および骨髄間葉系幹細胞投与が、社会認知や共感性に関連する行動と当該脳領域の神経修復・再生促進効果をもたらすか検討した。行動薬理学的評価において、向精神薬および間葉系幹細胞投与が、抗うつ薬単独投与では改善しない難治性うつ病モデルの社会性行動と共感性行動（他者援助行動）を改善させるとの結果を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
脳科学研究の進歩により、神経幹細胞からの神経新生の異常とそれに伴う神経可塑的変化がうつ病の病態に関わること、脳神経回路変異が脳機能障害に影響していることが示唆されており、新生神経細胞が既存の神経回路網に組み込まれてシナプス形成を行うことが明らかとなっている。そこで、これまでに神経幹細胞の活性化等を介した脳神経回路網の再構築を図る研究に取り組んできた中での研究成果を踏まえて、胎生期アルコール曝露とコルチコステロン投与を組み合わせる方法で独自に難治性うつ病モデル動物を作製し、本研究を進めている。難治性うつ病モデルは、コルチコステロン投与のみの通常のうつ病モデルと比較して、症状は重篤であり、抗うつ薬単独投与での反応が悪く、行動薬理学的指標を用いた検討でも改善がみられない。今回、抗うつ薬以外の向精神薬および間葉系幹細胞投与が、難治性うつ病モデルの社会性行動と共感性行動（他者援助行動）を改善させる等、難治性うつ病の病態理解と治療的アプローチ検討の上で大変興味深い結果を得ており、本研究の進捗状況としては概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究成果のひとつとして、難治性うつ病モデル動物を用いた検討で、抗うつ薬との比較対照として他の向精神薬投与および骨髄間葉系幹細胞投与処置が、抗うつ薬単独投与では改善しない難治性うつ病モデルの行動異常を改善させることが行動薬理学的評価において確認されたが、これは難治性うつ病の病態解明および治療ストラテジーを検討する上で、重要な知見と考えられる。難治性うつ病モデルにおける行動面での改善に影響する因子に関してさらに詳細に検討することが、難治性うつ病に対する薬物治療の効果予測に関する生物学的マーカーへの応用を考えるための一助となることも期待される。今後、モデル動物群の各脳領域におけるGABAおよびoxytocin neuronの活性変化を介した社会機能の強化等も視野に、社会認知・共感性行動および脳神経回路変化のレベルで解析を進めていく予定である。あわせて、他の向精神薬投与時の解析も含め、難治性うつ病モデルに特徴的な治療反応性について検討を進めていく。
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| Causes of Carryover |
今年度の最終残額では、次に行う予定の細胞培養や関連分子変動解析に必要な物品購入には足りないおそれがあるため、次年度の助成金と合わせて使用する計画に変更した。
上記の理由で、次年度の助成金と合わせて、今後の研究遂行に不可欠な細胞培養や関連分子変動解析に用いる試薬類の購入に充てる。
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