2021 Fiscal Year Research-status Report
難治性うつ病に対する新規治療戦略：報酬系・免疫系クロストークから探る疾患制御
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20K07948
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
橋本 恵理 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (30301401)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
鵜飼 渉 札幌医科大学, 医療人育成センター, 准教授 (40381256)
木川 昌康 札幌医科大学, 医学部, 助教 (50581146) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 脳・神経 / 精神疾患 / うつ病 / 難治性うつ病モデル / 幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
臨床現場においては、標準的な抗うつ薬治療では回復しない難治性うつ病が重大な問題となっており、より有効な治療が求められている。特に、社会的認知や情動的共感などを含む社会性機能障害は、いわゆる向社会的行動の動機付けや実行が上手くいかない要因の一つと考えられ、うつ病患者の学業や就労場面への復帰の問題等に大きく影響しているといえよう。
近年の神経栄養メカニズムと脳内炎症・免疫応答理論の発展は、従来の理論では説明できなかったうつ病の病態理解の新たな切り口を提供するものであり、より有効な治療ストラテジーの確立に期待がかかるところである。特に、うつ病の難治化には神経新生や脳内炎症・免疫系の制御不全の関与が大きいと考えられ、本研究で用いている難治性うつ病モデルにおいても、海馬や扁桃体等の脳内各領域における脳由来神経栄養因子（BDNF）や炎症性サイトカインレベルが通常うつ病モデルと異なることが確認されている。今年度の研究において、この難治性うつ病モデルラットの脳内各領域のタンパク質サンプルを用いてアミノ酸含量を測定したところ、海馬領域のGABAについて対照群との間に有意な差が認められ、既に報告している脳内BDNF不均衡に加えて、GABAに関しても脳内不均衡が確認された。本研究で得られた知見から、BDNF遺伝子発現増強効果が海馬・扁桃体・前頭前野等の炎症性サイトカインレベルを変化させ、グルタミン酸（興奮性）/ GABA（抑制性）ニューロンバランスの調整をはかって海馬・扁桃体機能を強化させることが難治性うつ病の治療に役立つことが示唆された。よって、これらの研究成果をもとに、今後さらに社会認知や共感性に関連する脳機能変化を指標に、治療反応性に関与している分子病態メカニズムに関する検証を進めていくことが有用と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
神経幹細胞の活性化等を介した脳神経回路網の再構築に関するこれまでの研究成果を踏まえて、胎生期アルコール曝露とコルチコステロン投与を組み合わせる方法で独自に胎生期/若年期二重ストレス誘発難治性うつ病モデル動物を作製し、本研究を進めている。
本モデルは、抗うつ薬単独投与での反応が悪く、コルチコステロン投与のみの通常のうつ病モデルと比較して症状は重篤で、行動薬理学的指標を用いた検討でも改善がみられない。
今回、この難治性うつ病モデルラットの脳内各領域のタンパク質サンプルを用いてアミノ酸含量を測定したところ、海馬領域のGABAについて、対照群との間に有意差が認められた。これまでに、本モデルにおける脳内BDNF不均衡を報告しているが、GABAに関しても脳内不均衡が認められたことは、難治性うつ病の病態理解と治療的アプローチ検討の上で大変興味深い結果であり、今後の研究の展開に有用な知見である。
よって、本研究の進捗状況としては、概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究成果のひとつとして、難治性うつ病モデル動物の脳組織を用いた検討で、これまでに報告した脳内BDNF不均衡に加えて、脳内GABA不均衡が認められた。
昨年度の研究において、骨髄間葉系幹細胞投与と抗うつ薬以外の向精神薬投与処置が、抗うつ薬単独投与では改善しない難治性うつ病モデルの行動異常を改善させるという新たな知見を得たが、この改善には骨髄間葉系幹細胞や薬物投与時のGABAの量的変化が関連していることが示唆され、難治性うつ病の治療ストラテジーを検討する上で、重要な知見と考えられる。
よって、次の段階として、今後の研究では、感情・社会機能との関連が報告されている薬物と骨髄間葉系幹細胞投与の併用処置が、能動的社会性行動や共感性行動の改善をもたらす可能性について、難治性うつ病モデル動物群の海馬や扁桃体領域におけるGABA interneuron subtypeおよびoxytocin neuron機能の変動解析に取り組み、社会認知・共感性行動変化に結びつく脳神経回路変異の解析を進めていきたいと考えている。
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