2020 Fiscal Year Research-status Report
統合失調症の認知機能障害を来たす脳リズム活動破綻へのミトコンドリア機能変化の関与
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20K07949
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
紀本 創兵 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00405391)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 隆紀 金沢大学, 医学系, 准教授 (40249959)
山室 和彦 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (60526721)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 死後脳 / 作業記憶ネットワーク / ミトコンドリア / 酸化的リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、共同研究先で行なわれたRNAseqのデータからIPA-Ingenuity Pathways解析を行ない、統合失調症例で顕著な発現の変化を示したNDUFB3、COX4i1、COX7B、ATP5Hの4つの遺伝子の発現に着目した。これらは、興奮性と抑制性神経の細胞活動に必要なATPの産生系であるミトコンドリアの酸化的リン酸化 (OXPHOS: oxidative phosphorylation）反応に関与する遺伝子で、これまでも統合失調症例の背外側前頭前野において発現の変化が報告されている遺伝子でもある。そこで、健常対照例と統合失調症例（各20名）から、視空間情報の作業記憶のネットワークを構成する脳領域（背外側前頭前野（46野）、後部頭頂野(7野)・二次視覚野（18野）、一次視覚野（17野））において、死後脳切片よりRNAを抽出した。そこでreal-time PCR法を用いて、上記4つのOXPHOS関連遺伝子の発現パターンを健常対照例で検討し、さらに健常対照例と統合失調症例の発現パターンに違いがあるかを比較した。その結果、健常対照例においては、4つ全てのOXPHOS関連遺伝子の発現量は、視覚野（脳後方）で高く、背外側前頭前野（脳前方）においては最も発現が低いことがわかり、上記遺伝子の発現パターンについて領域特異性が存在することがわかった。統合失調症ととの比較においては、4つ全てのOXPHOS関連遺伝子の発現量が、健常対照例と比較して4つの全ての領域において低く、発現変化は一次視覚野（脳後方）で最も強いことがわかった。これらの結果から、統合失調症例ではOXPHOS関連遺伝子の発現は、視空間作業ネットワークにおいて変化が生じていることがわかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
統合失調症においては、視空間作業記憶ネットワークにおいて、興奮性と抑制性神経の細胞活動に関わるOXPHOS遺伝子の発現パターンの変化しており、これが統合失調症における脳リズム活動の破綻に寄与している可能性を示すことができた。さらにOXPHOS反応を増強あるいは改善させることが、統合失調症の認知機能障害の分子神経基盤にある興奮性と抑制性の神経伝達の変化を矯正しうる治療法の開発へと結び付く可能性があることがわかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
統合失調症では、OXPHOS関連遺伝子の発現が、後頭葉でより大きく変化しており、これが認知機能などの高次の神経活動の変化に繋がっている可能性がある。そこで統合失調症の大脳皮質の４領域（背外側前頭前野・頭頂葉後部・連合視覚野・一次視覚野）において、OXPHOS反応を上流で調節しうる遺伝子に着目することや、大脳皮質層あるいは細胞レベルでの遺伝子発現変化を検討することを考えている。
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| Causes of Carryover |
大脳皮質層あるいは細胞レベルの変化について、in situ hybridization (ISH)あるいはlaser Microdissection（LMD)を用いて、条件検討や実験を行なう予定であったが、脳組織の切片作成を現地に出向いて行なうことができず、空輸もできなかった。これにより総じて、上記の実験が行えなかったため。
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