2021 Fiscal Year Research-status Report
オートファジーを介したうつ病の分子機構解明と新規治療法の開発
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20K07962
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
兪 志前 東北大学, 医学系研究科, 講師 (60451639)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | オートファジー / ミクログリア / うつ病 / 反復社会挫折ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレスはうつ様行動を引き起こし、オートファジーはストレス条件下で活性化されることが考えられる。本研究では反復社会挫折ストレス (Repeated social defeat; RSD) による行動変化、およびミクログリアにおけるオートファジーの関与を明らかにすることを目的とした。RSD を負荷したマウスは、脳内における初期のオートファジーシグナル (initial autophagy signaling) の活性が観察された。その中、前頭前野でのオートファジー関連遺伝子（Atg6、Atg7、およびAtg12） の発現増加を見出したが、海馬においてはオートファジーの変動が見られなかった。同様に、うつ病患者の死後脳の前頭前野においても、ATG （Atg6、Atg7、Atg12、およびAtg5） の有意な遺伝子の発現増加が明らかになった。また、マウスの前頭前野におけるオートファゴソーム結合タンパク質 LC3B が有意に増加した一方、オートファゴソーム分解マーカーである p62 は耐性群マウスで有意に減少した。しかし、脆弱性群マウスや うつ病患者において、LC3B および p62 の変動は見られなかった。以上の結果から、オートファジーフラックス (autophagic flux) の亢進がストレス誘発したうつ様行動を軽減する可能性が示唆された。さらに、initial autophagy signaling の制御因子である FKBP5 が耐性群マウスの前頭前野で遺伝子転写およびタンパク質レベルで有意に増加した。また、耐性群マウスにおいて、前頭前野のミクログリアにおける autophagic flux の亢進を示し、ミクログリアのオートファジー欠損 (Cx3cr1Cre+;Atg7flox/flox) によって、RSD 誘発した回避行動を悪化させた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
RSD が負荷されたマウスを対象に実験を行った結果、RSD によってマウスの前頭前野における initial autophagic signal の誘導、特にストレス耐性群マウスにおける autophagic flux の有意な亢進が認められた。さらに、うつ病患者の死後脳の前頭前野において、 initial autophagic signal のみの増加が確認された。また、オートファゴソームの形成に必須の重要因子である Atg7 をミクログリア特異的に欠損させたマウス (Cx3cr1Cre+;Atg7flox/flox) では、対照マウスと比較して、RSD による回避行動の増加が見られ、ミクログリアのオートファジー機構がうつ様行動に影響を及ぼすことが確認された（Sakai et al., Neural Plasticity. 2022）。
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| Strategy for Future Research Activity |
前頭前野における initial autophagic signal および FKPB5 の有意な活性がミクログリア以外の細胞にも観察され、ミクログリア以外の中枢神経系細胞 （ニューロン、アストロサイト） におけるオートファジー活性がストレス応答に影響を与える可能性が示唆された。今後、アストロサイトまたはニューロンにおけるオートファジーの活性および FKPB5 の役割を検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
物品の調達に時間がかかり、年度内に納品ができなかったため、次年度購入する。
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Research Products
(3 results)
