プロテアソーム・トレランスを基盤とした認知症治療薬開発の研究

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07969
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 阪上 由香子 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 助教 (90817412)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 工藤 喬 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 教授 (10273632)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: プロテアソーム / ユビキチン / 神経変性疾患 / エポキソマイシン / ラクタシスチン

Outline of Annual Research Achievements

ニューロン内の異常なタンパク質の凝集は、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）の機能を損ない、さまざまな神経変性疾患を引き起こす可能性がある。 従って、もしプロテアソーム機能を活性化できる戦略が構築できれば、神経変性疾患の新しい治療法につながる可能性がある。低用量のプロテアソーム阻害剤による前処理が、プロテアソーム活性を増加させ、その後の高用量のプロテアソーム阻害剤治療に抵抗を示すような「プロテアソーム耐性」という現象が存在することが前年度までに明らかになった。
本年度は「プロテアソーム耐性」が発現している状態でのプロテアソームのサブユニットの状況について検討した。プロテアソーム耐性下でのプロテアソームサブユニットPSMB1 および PSMB6についてreal-time PCRを行ったところ、両サブユニットとも発現上昇が起きていることが確認され、プロテアソームの量的な変化が生じていることが示唆された。
また、「プロテアソーム耐性」と神経細胞内の蛋白分解について検討した。プロテアソーム耐性下でのタウをウエスタンブロッティングで分析したところ、タウの分解が亢進していることが確認された。
更に「プロテアソーム耐性」をもたらす遺伝子発現についてDNA Microarrayで検討した。その結果、Nrf2をコードするNFE2L2の上昇が認められ、 「プロテアソーム耐性」に関する遺伝子の1つと考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度、コロナ禍における緊急事態制限等で実験が遅延したが、本年度は挽回がかなった。

Strategy for Future Research Activity

本年度見出された「プロテアソーム耐性」をもたらす遺伝子Nrf2をコードするNFE2L2の神経変性疾患治療への応用を最終年度に検討し、プロジェクトを終了する。

Causes of Carryover

研究が順調に進んでおり、計画よりも少ない実験数で終わった。来年度は神経変性疾患治療への応用を検討する予定である。