Research on development of cognitive therapeutic drugs based on proteasome tolerance

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07969
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Sakagami Yukako 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 招へい教員 (90817412)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 工藤 喬 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 教授 (10273632)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: プロテアソーム / ユビキチン / タウ / Nrf2

Outline of Final Research Achievements

When abnormal proteins accumulate in nerve cells, proteasome function is impaired, leading to neurodegenerative diseases. We studied methods for activating proteasome function and reported a phenomenon called "proteasome resistance". Activating the proteasome with low-dose inhibitors made it resistant to high-dose inhibitors. We also found that the transcription factor Nrf2 affects the proteasome and reduces tau protein accumulation. These results suggest that Nrf2 is responsible for 'proteasome resistance' and may be a therapeutic target for neurodegenerative diseases.

Free Research Field

精神神経医学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

異常なタンパク質の凝集はユビキチン・プロテアソームシステムの機能を妨げる。プロテアソームの低下は神経変性疾患に関連し、細胞内で異常なタンパク質が蓄積し、神経細胞の死につながる。そのため、プロテアソームの活性化は神経変性疾患の治療法として有望と考えられる。私たちの結果は、Nrf2 が「プロテアソーム耐性」を誘導する原因遺伝子の 1 つであることを示している。 この遺伝子の誘導は、神経細胞がプロテアソーム阻害または毒性タンパク質の過剰発現の条件を生き残るための効率的な手段となる。