2020 Fiscal Year Research-status Report
Nimesulide derivatives for COX-2 imaging; in/ex vivo evaluation
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20K08088
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山本 由美 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (70613446)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | COX-2 / イメージング / ニメスリド / 標識合成 / 安定性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、代表者が見出した新規ニメスリド誘導体に着目し、国内外において未だ成功例のない、COX-2イメージング剤の開発を行うことを目的としている。
代表者のこれまでの研究において、ニメスリド誘導体はin vitro/in vivoともにCOX-2イメージング剤として望ましい挙動を示し、有力なCOX-2イメージング剤候補化合物であると結論付けられている。本研究は一連の研究の次の段階として、COX-2を発現する様々な病態モデルを用いて評価することで、ニメスリド誘導体のCOX-2イメージング剤としての有用性を明らかにし、臨床使用への可能性を探るものである。
当該年度において、新たに設計したニメスリド誘導体の基礎的評価を実施した。安定性の向上を期待したp-メチル誘導体、p-フルオロエチル誘導体のC-11標識およびF-18標識に成功し、正常マウスを用いたin vivo生体内分布、阻害実験、代謝物分析などの基礎的評価を実施した。しかしながら、いずれの化合物もマウス投与15分以内にほぼ代謝され、安定性に問題があることが明らかになった。
その一方で、評価を継続してきたI-125標識p-ヨウ素誘導体の投与後長期の安定性を評価したところ、投与24時間においても安定であり、投与6時間後に炎症部位への集積が最大であった予備的試験の結果を、化合物の化学形という観点から裏付ける有力な証拠を得ることができた。
現在は次年度の計画である「中枢を標的とした病態モデル動物による評価」のために、ex vivoオートラジオグラフィの条件を検討し、実施準備を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和２年度では、「新たに設計したニメスリド誘導体の基礎的評価」を計画した。具体的には、評価に使用する新規ニメスリド誘導体の合成と評価を下記の通り行うといったものであった。
p-メチル誘導体の11C標識は、-SnBu3体に対する[11C]CH3OTfを用いた [11C]メチル化反応により行い、p-フルオロエチル誘導体の18F標識は、-OH体に対する[K/222]+18F-を用いたフッ素イオン法により行う。標識合成後は、これまで評価してきたニメスリド誘導体同様、正常マウスを用いたin vivo生体内分布、阻害実験、代謝物分析などの基礎的評価を行う。
令和２年度の研究実施状況において、上記研究計画に含まれる実験をすべて行うことができ、既に令和３年度の研究計画への移行を始めていることから、（２）おおむね順調に進展している と判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和２年度において、当初の研究計画に従いおおむね順調に進展したことから、令和３年度においても当初の研究計画に基づき推進していく予定である。
令和３年度では、「中枢を標的とした病態モデル動物による評価」を計画した。具体的には、ニメスリド誘導体を用いて、中枢を標的とした病態モデル動物による評価を行う。
中枢を標的とした病態モデルでは頭部PETあるいはSPECTを撮像するほか、ex vivo評価として脳切片を用いたARG（オートラジオグラフィ）を行い、画像化してその分布を精査する。
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| Causes of Carryover |
（理由）
次年度使用額は392,367円であり、おおむね予定通りに支出していると思われるが、新型コロナウイルス感染拡大防止の観点から、参加予定の学会がオンラインに変更となったり、出張しての実験が延期となったりして旅費が節約されたほか、消耗品の節約や値引きがあったため、残額が生じたものと思われる。
（使用計画）
翌年度以降に請求する研究費とあわせ、当初の計画通り物品費を中心として使用していく予定であるが、計画上、サイクロトロンを用いた実験なども含まれることから、出張旅費にも使用するとともに、論文としてまとめるために必要な謝金などにも使用していくことを視野に入れる。
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Research Products
(8 results)
