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2022 Fiscal Year Research-status Report

Molecular analysis of pediatric acute megakaryoblastic leukemia without Down syndrome

Research Project

Project/Area Number 20K08157
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

嶋田 明  自治医科大学, 医学部, 教授 (70391836)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 林 泰秀  群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
KeywordsAMKL / drug repositioning / JAK/STAT阻害剤 / HSP90阻害剤 / SMAC mimetics
Outline of Annual Research Achievements

非ダウン症(non-DS)の急性巨核芽球性白血病(AMKL)は他の急性骨髄性白血病(AML)と比較しても予後不良である。nonDS-AMKLはキメラ遺伝子により予後に違いがみられるが、各キメラ遺伝子特有の阻害剤の開発までには至っていない。このため通常の抗がん剤以外の新規薬剤の探索を行った。AMKL細胞株を6株(CMK, CMY, UT7, Mo7e, MKPL-1, MoLM16)購入し、Janus kinase(JAK)には、JAK1/JAK2/JAk3/Tyk2の4種類があり、JAK阻害剤については4種類[Tofatinib(JAK2/3阻害)、Ruxolitinib(JAK1/2阻害), AZD1480(JAK2阻害), Peficitinib(JAK1/2/3/TYK2阻害]の検討を行い、その有効性をMTTアッセイ、アポトーシスアッセイで確認した。細胞株によりその有効性に違いがみられた。UT7、Mo7eはサイトカイン添加の有無でJAK阻害剤の有効性に違いがみられた。その選択性より特にJAK2阻害が有効であるものと考えられた。現在通常の抗がん剤であるcytarabineとの相乗効果がないかどうかについて検討を行っている。UT7はcytarabineに耐性ではあったが、細胞株購入元のDSMZ cell driveの発現データより、他のAMKLよりJAK2高発現であり、JAK阻害剤の有効性が認められた。経口のJAK阻害剤はリウマチ領域で国内でも多くが承認されており、臨床応用も目指せるものと考えている。
またHSP90阻害剤(TAS-116)についても検討を行い、その有効性を確認しており、さらにcytarabineとの相乗効果がないかどうかの検討を行っている。
SMAC mimeticsに関してはBV6とXevinapantについて検討したが、有効性は認められなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究期間内に異動があり、アッセイ系の確立に時間を要したため、1年間の延長を申請した。

Strategy for Future Research Activity

現在行っているnonDS-AMKLに対するJAK阻害剤と、HSP90阻害剤のシグナル伝達系の解析なども進めて、学会発表、論文化する。また細胞株購入元の細胞バンクであるDSMZ cell driveでのJAK1/2/3/TYK2などの発現データを参考にしながら実験を進めているが、AMKLがAMLより明らかに高発現しているKITやGATA1/2などについても今後検討を行っていく予定である。

Causes of Carryover

研究期間途中で2021年6月に自治医科大学に異動し、研究体制の再構築が必要だったため、研究に遅延が生じた。
次年度で試薬類の購入に充てられる予定である。

URL: 

Published: 2023-12-25  

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