Study on the role of cardiac Na channel complexes in infantile onset congenital long QT syndrome.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K08170
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: Takeuchi Daiji 東京女子医科大学, 医学部, 准講師 (40328456)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 羽山 恵美子 東京女子医科大学, 医学部, 非常勤講師 (00349698) ; 古谷 喜幸 東京女子医科大学, 医学部, 非常勤講師 (10424673) ; 中西 敏雄 東京女子医科大学, 医学部, 研究生 (90120013)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: SCN5A / 早期発症 / long QT syndrome / 疾患iPS細胞

Outline of Final Research Achievements

To investigate the interaction of Nav1.5 mutations, involved in early onset long QT syndrome 3, with channel complex proteins (α1 syntrophin and caveolin 3), we generated wild-type and 17 mutant Nav1.5 stable cell lines. Using an automated patch-clamp system, persistent Na current was measured in 12 Nav1.5 mutant cell lines. Protein interaction between Nav1.5 (wild and 5 mutants) and α1 syntrophhin or caveolin 3 was confirmed respectively. Field potential duration was significantly prolonged in Nav1.5 R1623Q mutation-harboring iPS Cell-cardiomyocytes (iPSC-CMs). Mexiletine, a Na channel blocker, preferentially suppressed QT prolongation in R1623Q iPSC-CMs.

Free Research Field

小児医科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の成果は、1) 早期発症LQTS関連Nav1.5変異の電気生理学データを、安定発現細胞とオートパッチクランプシステムにより多数得たこと、2) チャネル作用タンパク質との相互作用の初期結果を得たこと、3) LQT3患者iPS細胞を分化した心筋細胞をマルチ電極アレイシステムにより機能解析し、QT延長や薬理的反応を測定できたことである。相互作用タンパク質によるチャネル制御は新しい視点であり、将来的に新規治療薬開発の可能性がある。小児循環器専門医が臨床症状と電気生理データを照合するシステムを構築できれば、本研究は、基礎研究から臨床現場への橋渡し研究としても有用と考える。