小児期発症重症心筋症の変異データベース構築と疾患モデル動物を用いた分子機構の解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08177
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 犬塚 亮 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (00597560)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松井 彦郎 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40796819) ; 中釜 悠 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 特任講師 (60846880)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 小児期発症重症心筋症 / 疾患モデル動物

Outline of Annual Research Achievements

①高密度オリゴヌクレオチドアレイと次世代シーケンサーを用いた小児期発症心筋症のゲノ
ム異常の網羅的探索および変異データベースの構築
当院で経験したミオパチーを伴う致死的心筋症の家系において、網羅的遺伝子探索を行いMYL2遺伝子の複合ヘテロ接合性変異を検出し、日本人において初めての劣性MYL2遺伝子関連心筋症の報告を行った（Int Heart J. 2021 Mar 30;62(2):445-447）。本症例からMYL2蛋白においてC末端が重要な役割を担っていることが確認された。また、別の小児期発症心筋緻密化障害の家系に大して、現在エクソーム解析を施行中である。
②LZTR１機能解析
１．lztr1ノックアウトゼブラフィッシュにおいて、常染色体劣性遺伝ヌーナン症候群において報告されている肥大型心筋症の心臓表現型の再現に成功し、lztr1ノックアウトゼブラフィッシュの心臓および血管表現型に関して論文報告を行った（Mol Genet Genomic Med. 2020 Mar;8(3):e1107）。 ２、RNA阻害を使ったvitroの表現型解析の系を構築し、近年報告が増加しているLZTR1の血管内皮における役割について解析を行った。RNA阻害により、血管管腔構造の維持が阻害されることを示し、LZTR1が血管内皮が管腔構造を形成する過程に必須なタンパクであることが示唆された。３、LZTR1のモノクロール抗体を作成するために、LZTR1のリコンビナントタンパク質の精製を行っている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

コロナ禍による実験設備の停止や、診療負担の増加のため、予定通りの研究遂行が難しかった。

Strategy for Future Research Activity

タンパク質相互作用解析を進め、LZTR1の機能解析を進める。

Causes of Carryover

社会的状況で学会が行われなかったため、主に旅費において未使用が生じた。遺伝子解析費用や蛋白質相互作用の解析の試薬などの購入を行う予定。

Research Products

• [Journal Article] Poor Myocardial Compaction in a Patient with Recessive MYL2 Myopathy (2021)
  • Author(s): Tamamitsu AM, Nakagama Y, Domoto Y, Yoshida K, Ogawa S, Hirono K, Shindo T, Ogawa Y, Nakano K, Asakai H, Hirata Y, Matsui H, Inuzuka R
  • Journal Title: Int Heart J Volume: 62(2) Pages: 445-447
  • DOI: 10.1536/ihj.20-639
  • Peer Reviewed / Open Access