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2020 Fiscal Year Research-status Report

知的障害を呈するSotos症候群モデルマウスの樹立とその発症機構の解明

Research Project

Project/Area Number 20K08183
Research InstitutionSaga University

Principal Investigator

東元 健  佐賀大学, 医学部, 准教授 (30346887)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsSotos症候群 / Nsd1 / モデルマウス / ヒストンH3リジン36メチル化酵素
Outline of Annual Research Achievements

Sotos症候群 (SoS) は、知的障害を伴う過成長症候群である。原因遺伝子は、ヒストンH3リジン36メチル化酵素をコードするNSD1遺伝子であり、そのハプロ不全によって発症する。過去にNSD1のノックアウトマウスが作製された。しかし、ハプロ不全に相当するヘテロ欠損マウスの表現型は正常であり、一方、ホモ欠損マウスは胚性致死を示した。つまり、現在のところ、SoSのモデルマウスは存在しない。そこで、大脳皮質、海馬でNSD1をコンディショナルにノックアウトした(Nsd1 cKO) SoS知的障害モデルマウスを作製した。
【行動表現型解析】Nsd1 cKOマウスは学習記憶に障害があることが分かった。
【ヘマトキシリン染色による組織学的解析】Nsd1 cKOマウスは歯状回が小さく、左右の交連がより吻側側で消失していた。
【免疫組織化学染色】Nsd1 cKOマウスの大脳皮質において、皮質層構造に乱れが生じていた。また、海馬の神経新生は、Nsd1 cKOマウスで有意に減少していた。
これらの結果は、Nsd1 cKOマウスがSoS知的障害モデルマウスとして使用できる可能性を示している。また、海馬の神経新生は、学習記憶と密接な関係がある。海馬の神経新生は、神経幹細胞、intermediate progenitor cell、神経芽細胞、未成熟神経細胞、成熟神経細胞と一連の分化を経て達成される。今後、分化異常がどの細胞段階で起きているか、なぜその異常が起きるのか、その分子メカニズムを明らかにする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ある程度、実験計画どおり進み、Nsd1 cKOマウスに生じる異常を把握できている。しかしながら、統計解析できるほど、コントロールとNsd1 cKOマウスを確保できていない部分がある。今後、解析個体数を増産する。

Strategy for Future Research Activity

海馬の神経新生がなぜ障害されるのかを分子レベルで解明する。免疫組織化学染色、抗H3リジン36メチル化抗体を用いたクロマチン免疫沈降法、網羅的DNAメチル化解析や遺伝子発現解析を用いて、Nsd1の下流に存在する標的遺伝子を同定し、SoSにおける知的障害発症メカニズムを明らかにする。

Causes of Carryover

実験がやや遅れているため、購入予定の物品を購入していないものがある。今後、昨年度に遅れた実験計画と今年度の実験計画に使用する予定である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Clinical manifestations of placental mesenchymal dysplasia in Japan: A multicenter case series.2021

    • Author(s)
      Kodera C, Aoki S, Ohba T, Higashimoto K, Mikami Y, Fukunaga M, Soejima H, Katabuchi H.
    • Journal Title

      J Obstet Gynaecol Res.

      Volume: 47 Pages: 1118-1125

    • DOI

      10.1111/jog.14647.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TYK2 Promoter Variant Is Associated with Impaired Insulin Secretion and Lower Insulin Resistance in Japanese Type 2 Diabetes Patients.2021

    • Author(s)
      Mori H, Takahashi H, Mine K, Higashimoto K, Inoue K, Kojima M, Kuroki S, Eguchi T, Ono Y, Inuzuka S, Soejima H, Nagafuchi S, Anzai K.
    • Journal Title

      Genes (Basel).

      Volume: 12 Pages: 400

    • DOI

      10.3390/genes12030400.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hypomethylation of a centromeric block of ICR1 is sufficient to cause Silver-Russell syndrome.2020

    • Author(s)
      Higashimoto K, Watanabe H, Tanoue Y, Tonoki H, Tokutomi T, Hara S, Yatsuki H, Soejima H.
    • Journal Title

      J Med Genet.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1136/jmedgenet-2020-106907.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] DNA methylation analysis of multiple imprinted DMRs in Sotos syndrome reveals IGF2-DMR0 as a DNA methylation-dependent, P0 promoter-specific enhancer.2021

    • Author(s)
      東元 健, 渡邊 英孝, 三宅 紀子, 森田 純代, 堀居 拓郎, 畑田 出穂, 松本 直通, 副島 英伸.
    • Organizer
      第14回日本エピジェネティクス研究会年会
  • [Presentation] Hypomethylation of a centromeric block of ICR1 is sufficient to cause Silver-Russell syndrome2020

    • Author(s)
      東元 健, 渡邉 聖, 田上 由香, 外木 秀文, 德富 智明, 原 聡史, 八木 ひとみ, 副島 英伸
    • Organizer
      第65回日本人類遺伝学会
  • [Remarks]

    • URL

      https://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/

URL: 

Published: 2021-12-27  

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