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2021 Fiscal Year Research-status Report

知的障害を呈するSotos症候群モデルマウスの樹立とその発症機構の解明

Research Project

Project/Area Number 20K08183
Research InstitutionSaga University

Principal Investigator

東元 健  佐賀大学, 医学部, 准教授 (30346887)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
KeywordsSotos症候群 / Nsd1 / モデルマウス / 海馬成熟神経
Outline of Annual Research Achievements

Sotos症候群(SoS)は、知的障害を伴う過成長症候群である。原因遺伝子は、ヒストンH3リジン36メチル化酵素をコードするNSD1遺伝子である。現在のところ、SoSのモデルマウスは存在しない。そこで、大脳皮質、海馬でNsd1をコンディショナルにノックアウトしたSoS知的障害モデルマウス(Nsd1cKO)を作製した。今年度の研究成果を以下に記す。
【MRI解析 (2D解析】コントロールに比べて、Nsd1cKOでは、1)脳梁の頭尾長が短く、脳梁膨大部が薄い、2)海馬の面積が小さい、3)側脳室体部が拡大し、側脳室三角部が吻尾方向に拡大している、4)見た目に明らかな大頭症を認めないように、脳と皮質の面積に顕著な差は認められない。
【全DNAメチル化シークエンス】adultの海馬成熟神経核を用いて、EM-seqを行った。コントロールに比べて、Nsd1cKOでは、1)遺伝子間領域で低メチル化が起きている、2)遺伝子領域では遺伝子によっては高メチル化を示す。
【RNA-seq】adultの海馬成熟神経核を用いて、RNA-seqによる遺伝子発現解析を行った。コントロールに比べて、Nsd1cKOでは、1)1549個の遺伝子の発現が上昇し、908個の遺伝子が発現低下を示す、2)GO解析で、発現異常を示した遺伝子は発生や神経に関連するものが多く認めらる。
このように、Nsd1cKOはSoSのように大頭症を示さないが、側脳室三角部の拡大や脳梁未発達がSoS同様に認められる。このことは、このマウスがSoS知的障害モデルマウスとして使用できる可能性を示している。今後、海馬成熟神経核を用いたヒストン修飾に対するChIP-seqを行い、DNAメチル化との関係を明らかにし、遺伝子発現の異常メカニズムを明らかにする。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ある程度、実験計画どおり進み、Nsd1cKOマウスに生じている異常を把握しつつある。しかしながら、前年度に見出した、海馬神経新生の異常メカニズムに関しては、統計解析ができるほど、マウスの数を確保できないでいる。現在、マウスの数を確保するために、交配を積極的に進めている。

Strategy for Future Research Activity

1) 学習と記憶に大きく関与することが知られている海馬神経新生が、なぜ障害されるのかを分子レベルで解明する。2)海馬成熟神経核を用いたヒストン修飾に対するChIP-seq行い、前年度に得られた全DNAメチル化シークエンスとRNA-seqのデータと統合することにより、ゲノムレベルでのSoSにおける知的障害発症メカニズムを明らかにする。

Causes of Carryover

研究がやや遅れているため、試薬の購入等の必要がなかった。今年度はその遅れを取り戻すために、遅れた分と今年度の予算を消費する予定である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2021 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Phenotypically concordant but epigenetically discordant monozygotic dichorionic diamniotic twins with Beckwith-Wiedemann syndrome.2021

    • Author(s)
      Sun F, Hara S, Tomita C, Tanoue Y, Yatsuki H, Higashimoto K, Soejima H.
    • Journal Title

      Am J Med Genet A.

      Volume: 185 Pages: 3062-3067

    • DOI

      10.1002/ajmg.a.62364.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Phenotypically concordant but epigenetically discordant monozygotic dichorionic diamniotic twins with Beckwith-Wiedemann syndrome.2021

    • Author(s)
      Soejima H, Sun F, Yatsuki H, Higashimoto K, Hara S
    • Organizer
      European Society of Human Genetics Conference, 2021 Virtual Conference.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 表現型は一致するがDNAメチル化状態が一致しないBeckwith-Wiedemann症候群双胎(二絨毛膜二羊膜)の1例2021

    • Author(s)
      原 聡史、孫 菲菲、富田 知世子、田上 由香、八木 ひとみ、東元 健、副島 英伸
    • Organizer
      第66回日本人類遺伝学会
  • [Presentation] Beckwith-Wiedemann症候群に合併した副腎性クッシング症候群の一例2021

    • Author(s)
      八木 弘子、佐藤 知彦、神尾 卓哉、東元 健、副島 英伸、照井 君典
    • Organizer
      第29回特定非営利活動法人東北内分泌研究会・第41回日本内分泌学会東北地方会
  • [Remarks] 佐賀大学医学部分子生命科学講座 分子遺伝学・エピジェネティクス分野

    • URL

      https://www.biomol.med.saga-u.ac.jp/mbg/

URL: 

Published: 2022-12-28  

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