2021 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍優先的にP53応答を引き出す小児白血病の新たな分子標的治療戦略
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20K08209
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30398002)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 核小体ストレス応答 / P53 / 抗癌剤 / 治療感受性 / 小児白血病 / ラブドイド腫瘍 / 横紋筋肉腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、がん抑制遺伝子P53を制御する新たな機構として、核小体ストレス応答機構が明らかになってきた。Actinomycin Dや5-FU等の抗がん剤は、核小体内のリボソーム構築過程を障害する。その結果、リボソームタンパク質L11(RPL11)が核小体から放出され、これがMDM2に結合し、MDM2によるP53のユビキチン化が阻害される。最終的に、P53の増加により、細胞増殖が抑制される核小体ストレス応答を起こす。これまで我々は、核小体ストレス応答がP53の増加により、腫瘍化進展を抑制し、生存予後の延長に関連することを明らかにしてきた。しかしながら、核小体ストレス応答と小児腫瘍の抗がん剤の感受性との関係性は、明らかになっていない。そこで、抗がん剤の治療感受性を制御する核小体ストレス応答の新たな役割を解明するため、本年度は小児腫瘍を用いて検討した。まずは、核小体ストレス応答を誘導するActinomycin Dを用いた検討の結果、小児腫瘍において、核小体ストレス応答機構が機能していることを明らかにした。次にActinomycin Dを治療薬に使用する小児固形腫瘍を用いて、核小体ストレス応答機構が、Actinomycin Dによる小児固形腫瘍の治療感受性を左右する機構となる可能性を見出した。さらに小児白血病を検討し、小児白血病の多剤併用療法の治療感受性や、再発と関連することを見出した。RPL11が抗がん剤の治療感受性を左右する因子と考えられたことから、RPL11を測定するシステムを構築することで、治療感受性を予測する診断技術の確立や、RPL11の発現を上昇させ、核小体ストレス応答の機能を高める薬剤を同定することで、小児腫瘍患者の治療感受性を高め、耐性化を克服する薬剤の開発が期待された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
小児白血病、小児固形腫瘍に共通して、RPL11の発現が治療感受性を予測するマーカーとなることや、RPL11の発現を操作することで治療感受性を増加させ耐性化克服の手立てとなる可能性を示せたことから、研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、核小体ストレス応答による腫瘍化進展を抑制する化合物について、以下を検討する。
1)マウス担癌モデルを用いた、抗がん薬理効果の検討
2)標的たんぱく質分子の同定
3)副作用の検討
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの感染拡大により、国内外への出張ができなかったため、旅費は来年度以降の学会への参加に使用する。また、消耗品の一部の納品が遅れたため、研究費の支出がずれ込んだ。これらの費用を来年度に繰り越し、研究をより推し進め、来年度は計画したすべての研究項目を完了させる。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] BHLHE41/DEC2 Expression Induces Autophagic Cell Death in Lung Cancer Cells and Is Associated with Favorable Prognosis for Patients with Lung Adenocarcinoma.2021
Author(s)
Nagata T, Minami K, Yamamoto M, Hiraki T, Idogawa M, Fujimoto K, Kageyama S, Tabata K, Kawahara K, Ueda K, Ikeda R, Kato Y, Komatsu M, Tanimoto A, Furukawa T, Sato M.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 22
Pages: 11509-11509
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ALKBH4 promotes tumourigenesis with a poor prognosis in non-small-cell lung cancer.2021
Author(s)
Jingushi K, Aoki M, Ueda K, Kogaki T, Tanimoto M, Monoe Y, Ando M, Matsumoto T, Minami K, Ueda Y, Kitae K, Hase H, Nagata T, Harada-Takeda A, Yamamoto M, Kawahara K, Tabata K, Furukawa T, Sato M, Tsujikawa K.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 11
Pages: 8677-8677
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Development of a highly sensitive method for the quantitative analysis of modified nucleosides using UHPLC-UniSpray-MS/MS.2021
Author(s)
Kogaki T, Ohshio I, Ura H, Iyama S, Kitae K, Morie T, Fujii S, Sato S, Nagata T, Takeda AH, Aoki M, Ueda K, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Furukawa T, Sato M, Ueda Y, Jingushi K, Tozuka Z, Saigusa D, Hase H, Tsujikawa K.
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Journal Title
J Pharm Biomed Anal.
Volume: 197
Pages: 113943-113943
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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