2023 Fiscal Year Research-status Report
腫瘍優先的にP53応答を引き出す小児白血病の新たな分子標的治療戦略
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20K08209
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡本 康裕 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30398002)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | p53経路 / 核小体ストレス応答 / アポトーシス / 小児ALL / 小児AML / リンパ腫 / がん分子標的治療薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がん抑制因子P53経路を活性化させる核小体ストレス応答機構が注目されている。我々はこれまでに、核小体ストレス応答機構の制御因子PICT1蛋白質の機能解析から、核小体ストレス応答機構がP53の増加により、様々な固形がん細胞の増殖を抑制し、ヒト腫瘍患者の予後良好さに相関することを明らかにした。核小体ストレス応答は新たな抗腫瘍標的と考えられたことから、薬剤スクリーニングを実施し、核小体ストレス応答を誘導し、P53依存性に小児ALL細胞を殺傷するシード化合物を見出した。さらに合成展開により、動物に投与可能な合成化化合物を見出した。
そこで本年度は、この合成化合物を用いて、様々な造血器腫瘍への適応拡大を目指し、小児AML及びリンパ腫への薬効薬理効果を検討した。その結果、当該化合物を小児AML細胞へ添加すると、細胞増殖が著しく抑制された。次に生化学的解析を行ったところ、この化合物を添加すると、P53やその下流のP21、 MDM2たんぱく質の発現量が増加し、p53経路の活性化を認めた。またこのようなp53経路の活性化はこの化合物の濃度依存性にみられ、細胞増殖抑制の強さと相関していた。このように当該化合物は、p53経路の活性化により、小児AML細胞の増殖を抑制すると考えらえた。さらに、リンパ腫においても、同様にp53経路の活性化と細胞増殖抑制効果を認めた。
以上から、本研究が対象とする化合物は、小児ALLだけでなく、小児AMLやリンパ腫といった造血器腫瘍にも適応拡大できるものと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究が対象とする化合物の小児AMLやリンパ腫細胞への薬効薬理効果を明確にでき、新たな適応拡大につながる知見を得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
担癌モデルマウスの構築。
in vivoの薬効薬理試験。
広範な細胞株での薬理効果の検証。
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| Causes of Carryover |
国外からの一部の試薬や備品の納品に遅延が生じ、研究実施が遅れたため。翌年度の研究や解析に必要な試薬や消耗品購入に充てる。
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