2021 Fiscal Year Research-status Report
Insight into the neuropathological mechanism of functional brain network abnormalities in offspring with maternal immune activation
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20K08222
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
水間 広 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (00382200)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 母体免疫活性化 / 自閉症スペクトラム障害 / マウス / ミクログリア / イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症スペクトラム障害（ASD）の生後発達期に出現する主な症状には、対人コミュニケーション能力に障害を持ち、また行動や興味が限局的であることが認められる。脳病態との関連性も未だ不明な点も多い。また、ASDの病因は特定されていないが、仮説の一つに胎生期または周産期における神経免疫機構異常の関与が示唆されている。我々はこれまでにASDの病因解明研究の一環として、妊娠期に細菌やウイルス感染によって起こる母体の免疫応答異常を実験動物で再現するため、母体免疫活性化（MIA）による生後発達障害病態モデル動物を作製し、生体における脳機能イメージングを中心とした基礎研究に取り組んでいる。イメージング手法には小動物用ポジトロンエミッショントモグラフィー（PET）や安静時機能的磁気共鳴画像（rs-fMRI）を用いて、特に麻酔を使用しない覚醒下での脳機能計測を同一個体にて実施している。これまでにMIAによる生後発達障害モデルマウスで検証した結果、正常発達マウスと比較して大脳神経機能ネットワーク過活動や糖代謝活性異常を見出した。本研究では、胎生期神経免疫応答による脳内炎症状態であるミクログリア活性がシナプス形成へ影響を及ぼすか否かについて検討するため、本申請課題では、MIAモデルマウスの脳内炎症とシナプス形成異常を主に生体イメージングを実施し、得られた画像を解析し異常領域を抽出し、関連性を明らかにする。また、抽出された異常領域を調節することによる異常行動の改善の可能性を模索する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
病態モデルマウスは、ウイルス疑似感染誘導物質であるPoly I:Cをマウス妊娠12.5日目に腹腔内に投与し、出生した雄性マウスとした。出生仔マウスが6-10週齢において、社会性アプローチテストおよびマーブル床敷埋めテストの行動実験を実施し、個体ごとの社会性障害の程度を定量的に確認した。また、同時期の脳組織中のシナプス蛋白の発現密度および活性化ミクログリア細胞を検出する免疫組織化学染色するための条件検討を行い、最適化した。また、同マウスに対しPETイメージング剤の最適投与濃度、投与量、撮像時間等の実験条件について検討した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度は社会性行動異常が認められる病態モデルマウスに対し、脳内ミクログリア活性やシナプス密度を無麻酔下PETイメージング手法により計測する。活性化ミクログリア測定にはミトコンドリア外膜に発現する18kDaのトランスロケータータンパク質に対して高選択性を有するポジトロン放出核種であるフッ素18を標識したイメージング剤（[18F]DPA-714）をマウスに投与する。また、シナプス密度測定には、イメージング剤としてシナプス小胞タンパク質であるSV2Aに選択的結合する炭素11標識UCB-J（[11C]UCB-J）を投与し、脳内分布について対照となる正常発達した仔マウスと比較する予定である。
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| Causes of Carryover |
当初計画していたマウスPET生体イメージング法の予備実験である最適化検討が最小回数で済んだため、次年度への本実験に対して使用予定である。
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Research Products
(1 results)
