2023 Fiscal Year Annual Research Report
miRNA administration therapy for Rett syndrome model mice
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20K08224
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| Research Institution | Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center |
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Principal Investigator |
中山 敦雄 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 部長 (50227964)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松木 亨 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 細胞病態研究部, 主任研究員 (90332329)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | レット症候群 / 遺伝子治療 / MECP2 / モデルマウス / オリゴデンドロサイト |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レット症候群遺伝子治療の実現に向けて、当初はレット症候群の原因遺伝子MECP2におり発現が制御されるmiR-199aの補充によりモデルマウス（Mecp2ノックアウト（KO）マウス）への治療効果を検討する計画であった。しかし、予備実験によりMecp2自体のプロモーターで駆動されるMecp2発限ベクターの導入しても、このモデルマウスでは治療効果が見られず生後5~6週程度でマウスがほぼ全て死に絶えた。
このため当初の計画を修正し、Mecp2の発現を適切に制御しMecp2KOマウスの寿命を伸ばすことが可能なプロモーターを検討することとした。我々はMecp2KOマウスが神経症状を示す以前の生後6週まで死亡すること、オリゴデンドロサイトでのMecp2の重要性が報告されていること（Nguyen et al, J Neurosci 2013, Sharma et al, J Mol Neurosci 2015）から、Mecp2KOマウスを延命させるためにオリゴデンドロサイトでのMecp2発現回復が延命効果をもたらすとことを期待し、そのための遺伝子治療ベクターの構築と効果判定を行うこととした。
上記目的のためにオリゴデンドロサイトとシュワン細胞に高発現する2',3'-Cyclic Nucleotide 3'-Phosphodiesterase (CNP)のプロモーターに着目し、このプロモーターでMecp2を駆動するアデノ随伴ベクターを作成し、経静脈投与により効果を検討した。このベクター投与により容量依存的にMecp2KOマウスの延命効果が見られ、高濃度でこのベクターを投与したマウスは生後10週以降まで生存した。ただし筋力の低下といった症状は出現したため、神経症状を完全に解消することはできなかった。
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Research Products
(7 results)
