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2020 Fiscal Year Research-status Report

Resarch on prevention of cyclophosphamide cardiotocity by removing acrolein

Research Project

Project/Area Number 20K08232
Research InstitutionKagoshima University

Principal Investigator

西川 拓朗  鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (90535725)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 河野 嘉文  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20260680)
児玉 祐一  鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (20535695)
宮原 恵弥子  鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任研究員 (20778427)
岡本 康裕  鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (30398002)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords心毒性 / cyclophosphamide / acrolein / アルデヒド脱水素酵素1 / N-acetyl cysteine
Outline of Annual Research Achievements

抗がん剤として頻用されるcyclophosphamide (CY)による心筋障害の主因が、CY代謝物の1つで細胞毒性の高いacroleinであることを明らかにすることを当研究の目的とする。さらにacroleinの代謝・除去能がCY心筋障害発症の個体差となり、acroleinの代謝・除去を促すことで抗がん剤の抗腫瘍効果を抑えることなく心筋障害の発症を予防することを目指す。
これまでマウスへのCYの投与量、投与回数、心筋障害発症までの観察期間を検討し、CYによる心筋障害誘発モデル作製を試みた。その結果、400 mg/kg/dayのCYを2日間連続投与し、7日間の観察後に電子顕微鏡レベルで、心筋細胞の核膜二重構造の乱れや分離、ミトコンドリアクリステの消失とlamellar bodyの出現、細胞質の空胞化、心筋組織における炎症性細胞(リンパ球)の浸潤、間質でのコラーゲン線維の増生などの変化を認めた。さらに心臓のみならず肺においてもⅡ型肺胞上皮細胞内のsurfactantであるlamellar bodyの増加、ミトコンドリアの損傷を認め、肺胞タンパク症の発症が確認された。
続いてsiRNAを用いたALDH1遺伝子の発現抑制下で、前述と同様のCY投与を行った。ALDH1遺伝子はCY代謝においてacroleinの産生抑制に関与するとされるが、この遺伝子の発現を抑制すると、発現を抑制しない場合に比べCY投与後の体重あたりの心臓重量の増加が有意に認められ、ALDH1がCY心筋障害発症に関与している可能性がin vivoでも示唆された。また現在、acroleinの除去剤であり、還元型グルタチオン(GSH)の前駆体でもあるN-acetyl cysteine (NAC)がCY心筋障害発症を抑制するか確認中である。さらにALDH1遺伝子抑制下、非抑制下でのCY投与による網羅的な遺伝子発現変動解析を行いCY心筋障害発症の機序に迫っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CYの投与量、投与回数、心筋障害発症までの観察期間を検討し、電子顕微鏡を用いた病理組織学的検査からCY心筋傷害の誘導が確認できた。今後このマウスを用いてCY代謝において重要な遺伝子の発現抑制を行い、CY心筋障害発症に大きく関与する系を明らかにすることができるため概ね良好とした。またCY心筋障害モデルが確立できたことにより、続いてCY投与後の網羅的な遺伝子発現変動解析を行うことができ、CY代謝及びacroleinの代謝・除去に関わる経路を明らかにすることができることからも概ね良好とした。

Strategy for Future Research Activity

今後の研究方針として、これまで得られたCY投与条件を基にsiRNAによるマウスのALDH1遺伝子抑制下、非抑制下でCYの投与を行い、生化学的検査、病理組織学的検査を行うとともに、投与後の心筋組織の各種遺伝子の発現変動をマイクロアレイにて解析する。さらにN-acetyl cysteine (NAC)投与下でも同様に生化学的検査、病理組織学的検査、マイクロアレイ解析を行い、CY投与に関連して動く系路、CYの代謝物の1つであるacroleinを代謝・除去する際に動く経路の特定を行う。さらに還元型グルタチオン(GSH)を枯渇させる薬剤の投与や、GSH合成時の材料となるNACを投与した状態でのCY投与を行うことによりCY心筋障害発症のメカニズムに迫る。さらにNACにCY心筋障害を抑制する効果が見られた場合、抗腫瘍効果を落とすことがないか検証も行い、心筋障害発症の予防法についても研究を進めていく。

  • Research Products

    (7 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Successful laparoscopic extirpation of a vasoactive intestinal polypeptide‐secreting neuroblastoma originating from the right adrenal gland: A report of an infantile case2021

    • Author(s)
      Sugita Koshiro、Kaji Tatsuru、Muto Mitsuru、Nishikawa Takuro、Okamoto Yasuhiro、Imamura Mari、Ieiri Satoshi
    • Journal Title

      Asian Journal of Endoscopic Surgery

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1111/ases.12916

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Successful Salvage of Very Early Relapse in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia With Inotuzumab Ozogamicin and HLA-haploidentical Peripheral Blood Stem Cell Transplantation With Posttransplant Cyclophosphamide2021

    • Author(s)
      Abematsu Takanari、Nishikawa Takuro、Nakagawa Shunsuke、Kodama Yuichi、Okamoto Yasuhiro、Kawano Yoshifumi
    • Journal Title

      Journal of Pediatric Hematology/Oncology

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1097/MPH.0000000000002079

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Successful treatment of post chemotherapy esophageal cicatricial atresia in a pediatric patient with anaplastic large cell lymphoma through minimally invasive esophagectomy: a case report2021

    • Author(s)
      Hozaka Yuto、Sasaki Ken、Nishikawa Takuro、Onishi Shun、Noda Masahiro、Tsuruda Yusuke、Uchikado Yasuto、Kita Yoshiaki、Arigami Takaaki、Mori Shinichiro、Maemura Kosei、Ieiri Satoshi、Kawano Yoshifumi、Natsugoe Shoji、Ohtsuka Takao
    • Journal Title

      Surgical Case Reports

      Volume: 7 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s40792-021-01108-8

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel AP3B1 compound heterozygous mutations in a Japanese patient with Hermansky Pudlak syndrome type 22020

    • Author(s)
      Nishikawa Takuro、Okamura Ken、Moriyama Mizuki、Watanabe Kenji、Ibusuki Atsuko、Sameshima Seiji、Masamoto Izumi、Yamazaki Ieharu、Tanita Kay、Kanekura Takuro、Kanegane Hirokazu、Suzuki Tamio、Kawano Yoshifumi
    • Journal Title

      The Journal of Dermatology

      Volume: 47 Pages: 185~189

    • DOI

      10.1111/1346-8138.15177

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Bacillus Calmette-Guerin-Associated Cervical Spondylitis in a 3-Year-Old Immunocompetent Girl2020

    • Author(s)
      Imakiire Ryo、Nishikawa Takuro、Tominaga Hiroyuki、Tawaratsumida Hiroki、Imuta Naoko、Koriyama Toyoyasu、Nishi Junichiro、Taniguchi Noboru、Kawano Yoshifumi
    • Journal Title

      Pediatric Infectious Disease Journal

      Volume: 39 Pages: e466~e469

    • DOI

      10.1097/INF.0000000000002893

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Comparative pharmacokinetic (PK) study of two conditioning and one post-transplant cyclophosphamide regimens2021

    • Author(s)
      Takuro Nishikawa, Kazuro Ikawa, Takanari Abematsu, Shunsuke Nakagawa, Yuichi Kodama, Takayuki Tanabe, Yuichi Shinkoda, Yasuhiro Okamoto, Yoshifumi Kawano
    • Organizer
      第43回日本造血細胞移植学会
  • [Presentation] gilteritinibで寛解に達したFLT3-ITD、NUP98-NSD1共発現の急性骨髄性白血病8歳男児2020

    • Author(s)
      西川拓朗、中村達郎、棈松貴成、中川俊輔、 児玉祐一、岡本康裕、河野嘉文
    • Organizer
      第82回日本血液学会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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