2022 Fiscal Year Research-status Report
Defects in histone modification cause phenotypic diversity of congenital malformations
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20K08270
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| Research Institution | Kanagawa Children's Medical Center (Clinical Research Institute) |
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Principal Investigator |
黒澤 健司 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 臨床研究所長 (20277031)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | エピゲノム / ヒストン / Acetyltransferase / KAT6B / 知的障害 / てんかん / 自閉スペクトラム症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エピゲノムは初期発生とそれに関連した細胞分化を支える仕組みの一つで、メカニズムとして、DNAのメチル化、ヒストンの修飾、クロマチンリモデリングの3つのプロセスをもつ。本研究では、エピゲノムの先天的な変化と疾患発症との関連解明を目指している。研究2年目までに先天的なエピゲノムの変化が希少疾患の発症にかかわることを明らかにしてきた（Murakami et al., 2020; Shono et al., 2022; Enomoto et al., 2022）。
今年度はhistone acetyltransferaseであるKAT6Bの未報告新規のバリアントをもち、自閉スペクトラム症とてんかんを伴う重度知的障害の症例を報告することができた（Nishimura et al., 2022）。KAT6Bは上述のヒストン修飾因子であるが、バリアントの位置と種類によりさまざまな臨床像を呈する（黒澤 2022）。今回の症例は本来のホットスポット（exon 16-18）より上流で、ミスセンス変異としては最も上流に位置するexon 7の変異であった。KAT6Bはバリアントの位置と種類によって臨床像が大きく変化する。今回のKAT6Bの5’側上流エクソンのミスセンス変異は、優性阻害としての効果が予想され、KAT6Bの機能を検討する上で極めて重要と考えられた。
ヒストン修飾因子のさまざまな発症メカニズムを考えるうえで、重要なエビデンスとなった。今後、さらに症例を手掛かりとして、複雑で多様な表現型とヒストン修飾の変化の関連性を検討し、治療への手掛かりを模索する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
てんかんと自閉スペクトラム症を特徴とする重度知的障害の症例に、ヒストンアセチル化に関わるKAT6Bの新規バリアントを検出し、ヒストン修飾因子の複雑な機能の側面を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
さまざまな表現型を特徴とする先天異常症例に潜在するヒストン修飾因子の先天的な変化をゲノムないしはトランスクリプトームレベル、あるいは症例によっては全ゲノムシーケンスを併用して、発症メカニズムの全体像を明らかにしてゆく。バリアントの多様性が臨床症状の多様性を規定することがあり、その由来がヒストン修飾因子そのものの機能的な多様性に由来する可能性があるからである。これらを念頭に解析を発展させる予定である。
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| Causes of Carryover |
一部の解析では、既存解析資材と既存解析試料で当該年度解析を進めることができたため、次年度使用額が生じた。当初計画におけるマイクロアレイ解析やエクソーム解析に加え、ゲノムシーケンスやRNA解析には変更ないので、次年度以降も解析を行うこととした。
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Research Products
(12 results)
