2023 Fiscal Year Annual Research Report
Defects in histone modification cause phenotypic diversity of congenital malformations
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20K08270
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| Research Institution | Kanagawa Children's Medical Center (Clinical Research Institute) |
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Principal Investigator |
黒澤 健司 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 臨床研究所長 (20277031)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | エピゲノム / ヒストン / ゲノム / Acetyltransferase / 知的障害 / AGO1 / 先天異常 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エピゲノムは初期発生とそれに関連した細胞分化を支える仕組みの一つで、メカニズムとして、DNAのメチル化、ヒストンの修飾、クロマチンリモデリングの3つのプロセスをもつ。本研究では、エピゲノムの先天的な変化と疾患発症との関連解明を目指している。研究3年目までに先天的なエピゲノムの変化が希少疾患の発症にかかわることを明らかにしてきた（Murakami et al., 2020; Shono et al., 2022; Enomoto et al., 2022; Nishimura et al., 2022）。特に、この中でもhistone acetyltransferaseであるKAT6Bの未報告新規バリアントを原因として発症した自閉スペクトラム症とてんかんを伴う重度知的障害例では、ミスセンス変異としては最も上流に位置するexon 7の変異が優性阻害としての効果と症状の出現である可能性を示唆することができた。KAT6Bの機能を検討する上で極めて重要と考えられた。最終年である本年度は、新たにAGO1遺伝子異常をもつ複雑先天性心疾患症例を確認し、AGO1と先天異常の関連性を検討した。AGO1遺伝子はArgonauteタンパクをコードする遺伝子で、これまでハプロ不全は自閉症・知的障害をきたすことが知られてきた。今回経験した症例はこれまでと異なるドメインに短縮型変異をもち、さらに過去に報告のない複雑先天性心疾患を呈していた。AGO1は、マイクロRNAを介して様々な遺伝子発現制御を行っているが、最近ではhistone mark H3K27me3の制御を介して遺伝子発現調節を行っていることも知られてきた。今後、さらに症例を手掛かりとして、複雑で多様なヒトの表現型とヒストン修飾の変化の関連性を検討する必要がある。
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Research Products
(7 results)
