ミトコンドリア光活性による胆管癌発生経路の可視化と分子学的解析

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K08277
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高原 楠昊 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10750622)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20396948)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 胆道癌 / 5-ALA / 光線力学的診断

Outline of Annual Research Achievements

胆管癌の分子学的、生物学的特性には未だ不明な点が多い。他の胆道癌と同様に未だ十分な治療の選択肢がなく、治療標的となる分子についても決定的なドライバー変異が明らかでない。診断においても胆管内の正確な癌進展範囲の決定には画像診断上の困難が多い。肝外胆管癌のドライバー遺伝子候補として、KRAS,SMAD4, ARID1A, GNAS, ELF3, ARID1Bなどが報告されているが、各変異の発癌への寄与について十分検討されているとは言えない。さらには胆管癌の発育形態における結節型あるいは平坦型、また粘膜内あるいは粘膜下などの進展様式の違いに関連する遺伝子変異プロファイルも殆ど解明されてはいない。上記を解明するための実験系の問題点として、これまでヒト胆管癌の研究ツールとしては数少ない細胞株に限られ、症例ごとの進展様式の違いを反映する細胞モデルや、正常・前がん状態の胆管細胞の培養系も存在しなかった。

本研究では胆管癌患者由来の腫瘍部と隣接非腫瘍部のそれぞれの組織から樹立したオルガノイドを用いて、胆管癌細胞が5-ALA依存性の光活性を呈することを見出した。この活性は非腫瘍部胆管細胞では認められず癌特異的であった。このオルガノイドにおける5-ALA依存性の光活性を指標として、遺伝子変異蓄積による胆管細胞の癌化過程を可視化・解析した。

今回見出した胆管癌での5-ALA依存性の光活性につながる原因として、細胞内ポルフィリン代謝の構成因子の発現異常、さらには関連するエピジェネテイクス制御異常について検討を重ねている。