2022 Fiscal Year Annual Research Report
The mechanism of polarity switching in the cluster of human colorectal adenocarcinoma during the process of metastasis
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20K08286
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小沼 邦重 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90597890)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 正宏 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (10342990)
近藤 純平 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (80624593)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | がん細胞集団の極性転換 / 極性転換と転移 / がん細胞集団の薬剤感受性 / Micropapillary carcinoma / 大腸がんオルガノイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和3年度では、がん細胞集団のapical-inからapical-outへの極性転換を阻害する化合物として、CFTR inhibitor-172（172）を見つけ出した。令和4年度は、172の移植モデルを用いた生体における実効性の検証を予定したが、異なるCFTR阻害剤であるGlyH-101(101)を処理したところ、172では極性転換を阻害した比率が40％で合ったのに対し、101は20％であった。この結果から、CFTR阻害剤は、劇的に極性転換を阻害する化合物ではないことが明らかとなった。そこで、令和4年度は、極性転換による転移抑制の観点から、Micropapillary carcinoma(MPC)の治療戦略に焦点を当てた。MPCは腺癌における稀な病理組織型で、転移率が高く予後不良である。ECMに囲まれた非MPCの腺癌は、apical-inであるのに対し、MPCでは、ECMに囲まれているにも関わらずapical-outの極性を保持する。すなわち、MPCは「極性転換不全」であるといえる。申請者は、MPC患者腫瘍からオルガノイドを作製し、ECM包埋下でもapical-outであることを示すとともに、MPCを極性転換させる候補化合物Factor-Xを見出した。apical面にはABCトランスポーターが発現しており、apical-outの極性を持つことで薬剤を外側に排出することが報告されている。事実Factor-Xを添加して極性転換させた後にdoxorubicine（DOX）で処理すると、DOXの取り込みは増加し、薬剤感受性も亢進した。以上の結果から、Factor-Xは、極性転換をメカニズムとしたMPCの薬剤感受性増強剤になる可能性があり、今後生体での実効性を検討する予定である。
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