2021 Fiscal Year Research-status Report
鉄除去により強制的に変化させた代謝を標的とした新規抗癌併用療法の開発
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20K08289
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
藤澤 浩一 山口大学, 医学部, 講師 (00448284)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60511251)
松本 俊彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70634723)
山本 直樹 山口大学, 教育・学生支援機構, 教授 (90448283)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 鉄 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄は生体に必要な微量元素であり、鉄キレート剤は癌に対する新たな治療ストラテジーとして注目されている。細胞内には多くの鉄が必要な酵素があり、鉄除去によって細胞内代謝が大きく変化することから、鉄キレート剤投与により強制的にモディファイされた代謝をターゲットとした併用抗がん療法について検討した。2021年度の研究ではDeferroxiamine (DFO)投与によっておこる代謝変化を解析するとともにDFO耐性株における耐性メカニズムを解析することで新たにDFOとの併用効果のある薬剤の同定を試みた。HeLaDFO耐性株を作製し代謝産物および遺伝子発現の変化を評価したところ、耐性には増殖能低下、解糖系優位の代謝への変化が重要であることが示唆された。そこで解糖系優位となる変化のうち乳酸の排出を阻害する乳酸排泄抑制剤CHCが併用効果を持つことが認められた。しかし乳酸産生能の低い肝癌細胞株(Huh7)では併用効果が認められなかった。その原因としてHuh7では、細胞増殖の抑制とグルコース依存性に由来する代謝活性の低下により、乳酸産生の有意な増加が見られなかったことが考えられた。以上の結果をCancer & Metabolism誌に投稿しアクセプトされた。そこでHuh7にDFO投与を投与することでおこる代謝変化を解析するとともにDFO耐性株における耐性メカニズムを解析することで新たにDFOとの併用効果のある薬剤の同定を行った。メタボローム解析でいくつかの変化が認められ現在これらの変化がDFOとの併用療法に使えるか検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HeLa細胞に関係する研究に関しては2022年4月にCancer & Metabolism誌にアクセプトされた。またHuh7でも耐性株ができておりおおむね順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
DFO耐性株でのメタボローム解析で変化のあった代謝経路について検討する。癌幹細胞で報告されている代謝変化との比較を行う。さらにIPA解析では網羅的に代謝変化を評価して新たなターゲットに挙げられるかどうか検討していく。得られたデータより新たなターゲットがDFOと併用効果を認められるか検討する。さらに、マウスxenograftモデルでも併用効果を認めるか検討する。
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| Causes of Carryover |
本年度の細胞実験において遺伝子解析、メタボローム解析等の経費を計上していたが十分なサンプル数が得られなかったため未使用額が生じた。令和4年度の物品費及びその他研究費に充てる。
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