2023 Fiscal Year Annual Research Report
鉄除去により強制的に変化させた代謝を標的とした新規抗癌併用療法の開発
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20K08289
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
藤澤 浩一 産業医科大学, 産業生態科学研究所, 教授 (00448284)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高見 太郎 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (60511251)
松本 俊彦 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (70634723)
山本 直樹 山口大学, 教育・学生支援機構, 教授 (90448283)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | がん / 鉄キレート剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄は生体に必要な微量元素であり、鉄キレート剤は癌に対する新たな治療ストラテジーとして注目されているが、有効性については議論があり、より効率の良い治療法が求められている。細胞内には鉄が必要な様々なタンパクがあり鉄キレートによってこれらを阻害することで細胞内代謝が大きく変化することから、鉄キレート剤投与により強制的にモディファイされた代謝変化をターゲットとした併用抗癌療法について検討した。DFO投与によっておこる代謝変化を解析するとともにDFO耐性株における耐性メカニズムを解析することで新たにDFOとの併用効果のある薬剤の同定を行った。HeLa細胞のDFO耐性株を作製し代謝産物および遺伝子発現の変化を評価したところ、耐性には解糖系優位の代謝への変化が重要であることが示唆された。そこで解糖系優位となり最終的に作られる乳酸の排出を阻害する乳酸排泄抑制剤が併用効果を持つことが認められた。しかし肝癌細胞株(Huh7)では併用効果が認められず、乳酸産生能の低いことが原因と考えられた。そこでHuh7でもDFO耐性株を作製しメタボローム解析を行ったところ、解糖系の代謝変化、ヌクレオチドのサルベージ、グルタミン酸(Glu)などがDFOとの併用薬剤のターゲットに挙げられることが示された。実際にGluを除去した培地で培養したHuh7はGluを含んだ培地のものと比べて、DFOの効果が増強したことから、GluのTCA回路への流入を防ぐグルタミナーゼ阻害薬CB839を投与すると併用効果を認められた。さらにDFO投与により亢進するオートファジーをクロロキンで阻害することでより効率よく癌細胞の増殖を抑制し、xenograftモデルでも併用効果が認められた。本研究で得られた知見は今後の新たな癌化学療法に有益なものになると考えられる。
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