ガス分子薬開発に向けたヘムオキシゲナーゼ/一酸化炭素による腸内環境調整作用の解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K08292
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 高木 智久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70405257)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内藤 裕二 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00305575) ; 内山 和彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50298428) ; 堅田 和弘 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60593910)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 一酸化炭素 / Heme oxygenase-1 / Bach1 / 腸内細菌叢 / 皮膚潰瘍 / 大腸潰瘍

Outline of Annual Research Achievements

前年度に引き続き、Bach1欠損マウス（Heme Oxygenase-1(HO-1)高発現マウス）では、デキストラン硫酸(DSS)惹起性腸炎が野生型マウスに比較して抑制されることをもとに、糞便移植やco-housingによりBach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の腸内環境を移植された野生型マウスにおいてもDSS惹起性腸炎が抑制されること、HO-1高発現環境下で優位性を示す腸内細菌の一つとして同定されたParaprevotella claraの投与により腸炎が抑制されること、を明らかにした。Paraprevotella claraについては酪酸をはじめとした短鎖脂肪酸生成能を有することを確認しており、また、Bach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の腸内環境のアセスメントとして実施した糞便中有機酸解析においても短鎖脂肪酸が維持されていることを確認し、Paraprevotella claraは抗炎症性細菌として有望な候補菌であると考えられた。一方、マウス皮膚潰瘍モデルを用いたCO投与による皮膚潰瘍の修復促進効果についても検討を行い、潰瘍部肉芽組織におけるVEGF産生亢進を介した血管新生により、潰瘍治癒促進作用を明らかにし、この研究成果については英文誌報告を行った。また、ラット大腸潰瘍モデルを用いたCO溶解液の注腸投与による大腸潰瘍治癒促進作用についても同様の血管新生を介した修復機構が存在すること、COの大腸潰瘍治癒促進作用が既存薬剤（5－アミノサリチル酸、ステロイド）の効果を凌駕するものであることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初予定の研究計画は順調に進捗しており、研究結果の再現性を確認の上、次年度に英文報告を行う予定である。

Strategy for Future Research Activity

前年度結果を受けて研究を継続し、特にBach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の腸内環境アセスメントとして糞便中の有機酸解析データの再現性を確認し、英文報告を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Topical application of sustained released-carbon monoxide promotes cutaneous wound healing in diabetic mice. (2022)
  • Author(s): Takagi T, Okayama T, Asai J, Mizushima K, Hirai Y, Uchiyama K, Ishikawa T, Naito Y, Itoh Y.
  • Journal Title: Biochem Pharmacol. Volume: 199 Pages: 115016
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2022.115016.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role and Potential Mechanism of Heme Oxygenase-1 in Intestinal Ischemia-Reperfusion Injury. (2022)
  • Author(s): Katada K, Takagi T, Iida T, Ueda T, Mizushima K, Fukui A, Okayama T, Kamada K, Uchiyama K, Ishikawa T, Naito Y, Itoh Y.
  • Journal Title: Antioxidants. Volume: 11 Pages: 559
  • DOI: 10.3390/antiox11030559.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lycopene intake induces colonic regulatory T cells in mice and suppresses food allergy symptoms. (2022)
  • Author(s): Ushiroda C, Takagi T, Fuke N, Mizushima K, Hirai Y, Higashimura Y, Harusato A, Kamada K, Uchiyama K, Ishikawa T, Aizawa K, Suganuma H, Itoh Y, Naito Y.
  • Journal Title: Pediatr Allergy Immunol. Volume: 33 Pages: e13691
  • DOI: 10.1111/pai.13691.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新規治療分子としてのCOの可能性～微小循環研究の知見から～． (2022)
  • Author(s): 185髙木智久、内山和彦、堅田和弘、内藤裕二．
  • Organizer: 第47回日本微小循環学会総会. シンポジウム1「歯科、消化器、微小循環研究の新展開」