2022 Fiscal Year Annual Research Report
Nrf2依存的リプログラミングを標的とした膵癌新規治療法開発
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20K08300
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Research Institution | Tohoku University |
Principal Investigator |
濱田 晋 東北大学, 大学病院, 助教 (20451560)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
正宗 淳 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90312579)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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Keywords | 酸化ストレス |
Outline of Annual Research Achievements |
本年度は膵腺房細胞の脱落と線維化を来す膵特異的Spink1ノックアウトマウスを用いて、Nrf2の標的分子発現に変化がみられるかを免疫染色にて確認した。本マウスの膵腺房細胞脱落部分の間質細胞においてはheme oxygenase 1発現が増加しており、酸化ストレスの増加・Nrf2活性化による変化が考えられた。一方、xCT発現レベルには変化を認めなかった。変異Kras発現によりNrf2活性化が起こるKPCマウス膵組織においても両者の発現レベルを評価したところ、前癌病変であるpancreatic intraepithelial neoplasmにおいてはxCT発現が増加していたが、周囲の間質細胞ではheme oxygenase-1発現が亢進していた。以上の結果を踏まえると、間質細胞において膵癌及び膵炎の進展に際して発現が増加するNrf2標的分子としてheme oxygenase-1が共通しており、膵星細胞における酸化ストレス応答に寄与するものと予想される。アミノ酸交換輸送体であるxCT発現の変化はKPCマウスの前癌病変構成細胞でのみ観察されており、Nrf2活性化による代謝リプログラミングをターゲットとした治療に際し有望な標的と考えられる。野生型マウス膵星細胞をNrf2阻害剤であるhalofuginone 100nMで処理後、培養上清を用いてKPCマウス膵癌細胞を刺激したところ、コントロール処理に比べ増殖促進作用が減弱することを確認した。膵癌細胞においてはアミノ酸代謝が、間質細胞においてはNrf2阻害により抑制されるアミノ酸代謝以外の癌促進作用が治療標的と考えられ、今後さらなる検討を要する。癌細胞・間質細胞に加え、免疫細胞におけるNrf2活性化の有無と治療応用の可能性は未検討であり、新たな研究対象として解析を進める予定である。
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